Mabinovan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost po jednotlivé dávce tablet tapentadolu s prodlouženým
uvolňováním (nalačno) je v důsledku rozsáhlého first-pass efektu přibližně 32%. Maximální sérové
koncentrace tapentadolu jsou pozorovány 3 až 6 hodin po podání tablet s prodlouženým uvolňováním.
Po podání tablet s prodlouženým uvolňováním v dávce přesahující terapeutické rozmezí bylo
pozorováno zvýšení AUC úměrné dávce.
Studie opakovaných dávek s dávkováním dvakrát denně za použití 86 mg a 172 mg tapentadolu ve
formě tablet s prodlouženým uvolňováním prokázaly poměr akumulace přibližně 1,5 u původní léčivé
látky, která je dána především dávkovacím intervalem a zdánlivým poločasem tapentadolu. Koncentrace
tapentadolu v séru dosáhne rovnovážného stavu druhý den léčby.

Vliv stravy
Po podání tablet s prodlouženým uvolňováním po vysoce kalorické snídani s velkým obsahem tuků se
AUC zvýšila o 8 % a Cmax o 18 %. Toto zvýšení spadá do normální interindividuální variability
farmakokinetických parametrů tapentadolu, a proto není považováno za klinicky relevantní.
Přípravek Mabinovan lze užívat nezávisle na jídle.

Distribuce
Tapentadol je v organismu rozsáhle distribuován. Distribuční objem tapentadolu po intravenózním
podání je 540 ± 98 l. Vazba na sérové proteiny je nízká a činí asi 20 %.

Biotransformace
Tapentadol je u člověka rozsáhle metabolizován. Je metabolizováno asi 97 % původní látky. Hlavní
cestou metabolismu tapentadolu je konjugace s kyselinou glukuronovou s tvorbou glukuronidů. Po
perorálním podání je přibližně 70 % dávky vyloučeno močí v konjugované formě (55 % glukuronidů a
15 % sulfátu tapentadolu). Nejdůležitější enzym účastnící se glukuronidace je uridindifosfát
glukuronosyltransferáza (UGT), zejména její izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkem 3 %
léčivé látky jsou vyloučena močí v nezměněné podobě. Tapentadol je navíc metabolizován pomocí
CYP2C9 a CYP2C19 na N-desmethyltapentadol (13 %) a pomocí CYP2D6 na hydroxytapentadol
(2 %), které jsou dále metabolizovány konjugací. Metabolismus léčivé látky prostřednictvím
cytochromu P450 má proto menší význam než glukuronidace.
Žádný z metabolitů nemá analgetický účinek.

Eliminace
Tapentadol a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně ledvinami (99 %). Celková clearance po
intravenózním podání je 1530 ± 177 ml/min. Terminální poločas po perorálním podání je průměrně 6 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Průměrná expozice (AUC) tapentadolu byla u starších pacientů (65 až 78 let) ve srovnání s mladými
dospělými pacienty (19 až 43 let) podobná, Cmax byla u skupiny starších pacientů oproti mladým
dospělým pacientům snížena o 16 %.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (od normální funkce po těžkou poruchu funkce)
byly AUC a Cmax tapentadolu srovnatelné. Naproti tomu při zvyšujícím se stupni poruchy funkce ledvin
byla pozorována narůstající expozice (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5násobně, resp. 2,5- a
5,5násobně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater vedlo podání tapentadolu k vyšším expozicím a sérovým hladinám
tapentadolu oproti pacientům s normální funkcí jater. Poměry farmakokinetických parametrů u skupin
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se skupinou s normální funkcí jater byly
pro AUC 1,7 a 4,2; pro Cmax 1,4 a 2,5; pro t1/2 1,2 a 1,4. Stupeň tvorby tapentadol-O-glukuronidu byl
nižší u pacientů s vyšším stupněm poruchy funkce jater.

Farmakokinetické interakce
Tapentadol je metabolizován hlavně glukuronidací a pouze malé množství je metabolizováno oxidací.
Glukuronidace je proces s vysokou kapacitou / nízkou afinitou, které není dosaženo ani při nemoci, a
terapeutické koncentrace léčivé látky jsou navíc obecně mnohem nižší než koncentrace potenciálně
nutné k inhibici glukuronidace, takže klinicky relevantní interakce vyvolané glukuronidací nejsou
pravděpodobné. V klinických farmakokinetických studiích interakcí léčiv byl hodnocen případný vliv
paracetamolu, naproxenu, kyseliny acetylsalicylové a probenecidu na glukuronidaci tapentadolu.
V klinických studiích s naproxenem (500 mg dvakrát denně po 2 dny) se prokázalo zvýšení AUC
tapentadolu o 17 %, ve studiích s probenecidem (500 mg dvakrát denně po 2 dny)to bylo 57 %. V těchto
studiích nebyly celkově zjištěny žádné klinicky relevantní účinky na sérové koncentrace tapentadolu.
Studie interakcí tapentadolu s metoklopramidem a omeprazolem dále hodnotily případný vliv těchto
léčivých látek na absorpci tapentadolu. Ani při těchto studiích nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní
účinky na sérové koncentrace tapentadolu.
Studie in vitro neodhalily žádný potenciál tapentadolu inhibovat nebo indukovat enzymy cytochromu
P450. Klinicky relevantní interakce zprostředkované systémem cytochromu P450 nejsou proto
pravděpodobné.

Vazba tapentadolu na plazmatické bílkoviny je nízká (asi 20 %). Proto je pravděpodobnost
farmakokinetických lékových interakcí v důsledku substituce na vazebných místech proteinů nízká.