Lokelma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:všechny jiné terapeutické přípravky;léčiva kterapiihyperkalemiea
hyperfosfatemie,
ATC kód: V03AEMechanismus účinku
Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý je nevstřebatelnýnepolymerníanorganický prášek sjednotnou
mikroporézní strukturou, která přednostně zachycuje draslík výměnou za kationty vodíkua sodíku.
Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý je vpodmínkách in-vitrovysoce selektivní pro ionty draslíkua
to i za přítomnosti jiných kationtů, jako je vápník a hořčík. Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý
zachycuje draslík vcelém gastrointestinálním traktu a snižuje koncentraci volného draslíku vGI
lumen, čímž se snižuje hladina draslíku vséru a zvyšujevylučování draslíkustolicí, atak se upravuje
hyperkalemie.
Farmakodynamické účinky
Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý začíná snižovat koncentracedraslíku vséru již 1hodinu po
podánía normokalemie je obvykle dosaženo během 24až48hodin.Cyklický křemičitan sodno-
zirkoničitý nemá vliv na sérové koncentracevápníkunebohořčíku,nebo na vylučování sodíku močí.
Existuje těsnákorelace mezi jednotlivými výchozími sérovými koncentracemidraslíkua velikostí
účinku; upacientůsvyšší výchozí sérovou koncentrací draslíku dochází květšímu snížení sérové
koncentracedraslíku. Následkem snížené sérové koncentrace draslíku dochází ke snížení vylučování
draslíku močí. Ve studii se zdravými jedinci, kterým byl podáván přípravek Lokelma vdávce 5g nebo
10g jednou denně po dobu čtyř dnů,bylo na dávce závislé sníženísérové koncentrace draslíku a
celkovéhovylučování draslíku do močidoprovázeno středním zvýšenímvylučování draslíku do
stolice.Nebyly pozorovány statisticky významné změny vylučování sodíkudo moči.
Nebyly provedeny studieprokazující rozdíly vefarmakodynamicecyklického křemičitanu sodno-
zirkoničitého po podánísjídlem nebo bez jídla.
Podávání cyklického křemičitanu sodno-zirkoničitého také prokázalo, že váže amonné kationty
in-vitroa in-vivo, a tím je odstraňuje a zvyšuje hladinubikarbonátu vséru. Upacientů léčených
přípravkem Lokelmavdávce 5g jednou denně, došlo knárůstuhladiny bikarbonátuo1,1mmol/l,
o2,3mmol/l připodávání10gjednou denně ao2,6mmol/lpři podávání15g jednou denně
vporovnánísprůměrným nárůstem o0,6mmol/lupacientů,kteří dostávali placebo. Vpřípadě, že
ostatní faktory ovlivňující systém renin a aldosteron nejsou pod kontrolou, vedlo podávání přípravku
Lokelma ke změněprůměrné sérové koncentracealdosteronu splacebemDálebylo pozorováno průměrné snížení dusíku močoviny krvi splacebemsodno-zirkoničitého Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech randomizovaných dvojitě zaslepenýchplacebem kontrolovaných klinických studiích byly
prokázány hypokalemickéúčinky přípravku Lokelma upacientů shyperkalemií. Všechny tři studie
testovaly iniciální účinek přípravku Lokelma na korekci hyperkalemie vprůběhu 48hodin a dvě studie
též testovaly udržování navozené normokalemie. Udržovací studie zahrnovaly pacienty schronickým
onemocněním ledvin pacienty léčenéinhibitory RAAS dále testovaly dlouhodobou bezpečnost přípravku Lokelma. Těchto 5studiízahrnovalo1760pacientů,
kterým byl podáván přípravekLokelma; ztoho 507pacientů užívalo přípravek Lokelmapo dobu
nejméně 360dnů. Dálebyla účinnost a bezpečnost přípravku Lokelma hodnocenave dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii se 196chronicky dialyzovanými pacienty shyperkalemií, kteří užívali
dávkypřípravkuLokelmapo dobu 8týdnů.Vtěchtostudiích snížilo podávání přípravkuLokelma
sérové koncentracedraslíku a bylo dosaženonormokalemiebez ohledu na základní příčinu
hyperkalemie, věk, pohlaví, rasu, komorbiditynebo souběžné užívání inhibitorů RAAS. Nebyla
zavedenadietní omezení; pacienti byli poučeni, aby pokračovalivobvyklém způsobu stravováníbez
jakýchkoliv specifických úprav.
Studie Dvoufázová placebem kontrolovaná korekční a udržovací studie
Dvoufázovádvojitě zaslepenárandomizovanáplacebem kontrolovaná klinickástudie u753pacientů
hodnota draslíku5,3mmol/lselháním, sonemocněním diabetes mellitus a pacienty léčené inhibitoremRAAS.
Během korekčnífázebyli pacienti randomizováni do skupinyspřípravkemLokelma 5g nebo 10gTabulka2.Korekční fázepodávánípřípravku Lokelma
Dávka přípravku LokelmaPlacebo1,25g2,5g5g10g
nVýchozí hodnota draslíku vséru,
mmol/l
5,35,45,45,35,Normokalemiepo48hodinách, %p-hodnota vs. placeboNS<0,001<0,001<0,NSPodávání přípravku Lokelma 10g třikrát denněsnížilosérovou koncentracidraslíku po 48hodinách
o0,7mmol/lpozorováno1hodinu popodáníprvní dávky. Pacientisvyšší výchozíhladinoudraslíku mělivětší
odpověďnapřípravekLokelma. Upacientů svyšší hladinou draslíku než5,5mmol/l před léčbou
zatímco upacientůsvýchozí hladinou draslíku 5,3mmol/lnebo nižší vykazovaliprůměrnésnížení
o0,6mmol/l při nejvyšší dávce.
Pacienti, kteřípo podání přípravkuLokelma během korekční fázedosáhlinormokalemie,byli znovu
randomizováni, aby užívali jednou denně placebo nebo jednou denně stejnou dávku přípravku
Lokelma, kterouužívali třikrát denně během korekční fáze Tabulka1.Udržovací fázeUdržovací fáze léčby PlaceboLokelmap-hodnotavs.
placebo
Dávka přípravku Lokelma
během korekční fáze
nDnynDny
1,25g třikrát denně417,6497,2NS
2,5g třikrát denně466,2548,60,5g třikrát denně686,0649,00,10g třikrát denně618,26310,20,NSNa konci udržovacífáze, kdysejižpřípravek Lokelmanepodával, se průměrná hladina draslíku
zvýšila a přiblížila se výchozímhodnotám.
StudieVícefázová placebem kontrolovaná udržovacístudie spokračováním votevřené fázi studie
Vkorekční fázi studie, která zahrnovala 258pacientů shyperkalemiírozmezí4,1-7,2mmol/lSnížení hladiny draslíku bylo pozorováno jednu hodinu po první dávce přípravku Lokelma 10g.
Mediándobydosaženínormokalemiebyl 2,2hodiny a 66% pacientů dosáhlo normokalemie
vprůběhu 24hodin a 88% pacientůvprůběhu48hodin. Odpověďbylavětšíupacientů se těžkou
hyperkalemií; hladina draslíku vséru kleslao0,8;1,2;resp.1,5 mmol/lupacientů svýchozí hladinou
draslíkuvséru<5,5; 5,5-5,9; resp.≥6,0mmol/l.
Pacienti, kteří dosáhli normokalemievdvojitě zaslepeném uspořádánístudie dojednéze tří větví srůznými dávkamipřípravkuLokelma
[5g dobu 28dnů Podíl subjektů sprůměrnou hladinou draslíku vséru <5,1mmol/l vobdobístudijních dnů8až draslíku vséru o0,77mmol/l;1,10mmol/l;1,19mmol/l, resp. 0,44mmol/l a podíl subjektů
snormokalemií byl 71%, 76%, 85%, resp. 48% při dávce přípravku Lokelma 5g, 10g, 15g jednou
denně, resp. ve skupině splacebem.
Výsledky udržovací fázestudie stitrací dávky přípravku Lokelma vstoupilodo otevřené11měsíční fáze studie. Podíl subjektů sprůměrnouhladinoudraslíku vséru
<5,1mmol/l byl 88%,průměrná hladina draslíku vséru byla 4,66mmol/l a podíl měření shladinou
draslíku vséru nižší než 3,5mmol/l byl menší než 1%; vrozmezí 3,5 až5,1mmol/l byl 77% a
vrozmezí 3,5 až5,5mmol/l byl 93%, bez ohledu na jiné faktory, které mohou ovlivnit hladinu
draslíku vséru. Léčba byla ukončena při ukončení studieOdhad času do relapsu pro udržovací fázi studie ukazuje na závislost času do relapsu na dávce podle
Kaplanovy-Meierovy křivkysmediánem času pro dávku 5g vrozmezí 4 až 21dnů vzávislosti na
výchozí hodnotě draslíku vséru. Hladina draslíku vséru se má periodicky monitorovat a dávka
přípravku Lokelma titrovat tak, jak je popsáno vbodě4.Obrázek1 ukazuje průměrnéhladiny draslíku vséru vkorekční a udržovací fázi studie.
Obrázek1.Korekční a udržovací fázes95% CI
Studie Studieupacientů schronickým onemocněnímledvin shyperkalemií
Tato dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie se zvyšujícími sedávkamizahrnující
devadesát 90pacientů onemocněním ledvin hodnota draslíku vséru 5,2mmol/l, rozmezí 4,6-6mmol/lsezvyšující se dávkoupřípravku Lokelma třikrát denně sjídlem po dobu dvou až čtyř dnů.Primárním cílem studie bylo sledovánírychlosti
změny hladiny draslíku vséru oproti výchozímu stavu během úvodních 2dnůléčby. Studie
dosáhla primárního cílového parametruúčinnosti udávek 3g a 10g přípravku Lokelma ve
srovnání splacebem. Při podávání přípravkuLokelma 10g, resp.3gbyloprůměrné maximální
sníženío0,92mmol/l, resp.0,43mmol/l. Sběr moči po dobu dvaceti čtyř hodin prokázal, že
přípravek Lokelma snížilvylučování draslíkumočí oproti výchozímu stavu; -15,8mmol/24hve
srovnání splacebem +8,9mmol/24h srovnání splacebem +36,9mmol/24h Studie Exit=poslední návštěva do 1dneodposlední dávky,
EOS=ukončení studie * podánítřikrát denně
Studie Studie upacientů schronickým onemocněním ledvin shyperkalemií
Tato dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie se zvyšujícími se dávkami zahrnující 90pacientů
30-60ml/min/1,73m2a shyperkalemií 4,6-6mmol/l3g a 10gPrimárním cílovým parametrem studie bylo sledovánírychlostizměny hladiny draslíku vséru oproti
výchozímu stavu během úvodních 2dnůléčby. Studie dosáhla primárního cílového parametru
účinnosti udávek 3g a 10g přípravku Lokelma ve srovnání splacebem. Při podávání přípravku
Lokelma 10g, resp.3gbyloprůměrné maximální sníženío0,92mmol/l, resp.0,43mmol/l. Sběr moči
po dobu dvaceti čtyř hodin prokázal, že přípravek Lokelma snížilvylučování draslíkumočí oproti
výchozímu stavuo15,8mmol/24h ve srovnání splacebem -zvýšení o8,9mmol/24h Vylučování sodíku zůstalonezměněnove srovnání splacebem srovnání splacebem -zvýšení o36,9mmol/24h StudieDvoufázová multicentrická vícedávkováotevřená studie bezpečnosti a účinnosti
Vtéto studii byly hodnoceny dlouhodobé u751subjektů shyperkalemií Komorbidityzahrnovaly chronické onemocnění ledvin Hla
din
a d
ras
líku
vs
éru
mo
l/l)
15g
Exit EOS
Udržovací titrovaná dávka 5gTitrovaná dávka
Udržovacítitrovaná dávka Placebo
10g*15gBez léčby
10g
Udržovacífixní dávkarů
mě
rn
á h
lad
ina
d
asl
íku
v
sér
u s
%
C
I (
mm
ol/
l)
Ý91É Ýgf
selhání 70% pacientů. Během korekční fáze studie bylo podáváno 10g přípravku Lokelma třikrátdenně po
dobu nejméně 24hodin až 72hodin. Subjekty, které dosáhly normokalemiedo 72 hodin
přípravek Lokelma podáván všemsubjektůmvudržovací fázi vzahajovacídávce 5g jednou denně,
která mohla být zvýšena postupně o5g jednou denně Normokalemie bylodosaženou494/748 podání dávky po 24, 48 a 72 hodináchvkorekční fázi sprůměrným snížením hladiny draslíku vséru
o0,81mmol/l; 1,02mmol/1, resp.1,10mmol/l po24hodinách 72hodináchsubjekty snejvyššími výchozími koncentracemi draslíku vséru vykazovaly nejvýraznější pokles po
zahájení užívání studijního přípravku, ovšemsnejnižšímpodílemsubjektů dosáhnulnormokalemie.
Stodvacetšestsubjektůmělo výchozí hodnotu draslíku vséru≥6,0mmol/l draslíku6,28mmol/lfáze.
Tabulka4. Korekční fáze 5,0mmol/l včetně, nebo mezi 3,5 a 5,5mmol/l včetně, podle dnů vkorekční fázi studie–ITT
populace
Korekční faze Lokelma 10g třikrát denně včetně
Draslík vséru 3,5 až5,5mmol/l,
včetně
n/NPodíl95% CIn/NPodíl95% CI
CP za24hodin494/7480,6600,625; 0,694692/7480,9250,904;
0,CP za48hodin563/7480,7530,720; 0,783732/7480,9790,965;
0,CP za72hodin/CP
Poslední583/7480,7790,748;0,809738/7480,0,0,Poznámka: Ujednoho subjektu odpovídala hodnota více než 1den po podání poslední dávkyhodnotě
po podání dávky. Proto byl subjekt vhodnýprozařazení do ITT populace vkorekční fázi; časový bod
byl však zanalýzy vyloučen.
Během užívání léčivého přípravku byla udržována normokalemie a průměrnáhladinadraslíku vséru
sezvýšila po přerušení léčby.89% pacientů, kteří užívali RAAS inhibitory při zahájení léčby
nepřerušiloléčbu inhibitory RAAS, 74% pacientů užívalo stejnou dávkuběhem udržovací fáze a
14% pacientů, kteří neužívali RAAS inhibitory,mohlo léčbuzahájit.Během udržovací fáze
vykazovalo 75,6% subjektůnormokalemii i přiužíváníinhibitorů RAAS.
Obrázek2 znázorňuje průměrnouhladinu draslíku vséru během korekční a udržovacífáze studie.
Obrázek2: Korekční a udržovací fázeve 12měsíční otevřené studii hladinadraslíku vséruvčase a 95% CI
CPBL=výchozí hodnota vkorekční fázi, MPBL=výchozí hodnota vudržovací fázi
Exit=poslední návštěva do 1dne od poslední dávky, EOS=ukončení studie poslední dávce)
StudieRandomizovaná dvojitě zaslepená placebemkontrolovaná studie uchronicky dialyzovaných pacientů
Vtéto studii bylo randomizováno 196chronicky dialyzovaných pacientůrozmezí 20až 86letpřetrvávajícíhyperkalemií před dialýzou, aby užívalipřípravek Lokelma 5g nebo placebo jednou
denně ve dnech bez dialýzy.Při randomizaci byly ve skupině spřípravkem Lokelma průměrné hladiny
draslíku vséru 5,8mmol/l 4,2-7,3mmol/lobdobí úpravy dávkovánído15g jednou denně na základě měření draslíku vséru po dialýze po LIDI.Dávka na konci období
pro úpravudávkováníbyla udržována po celé následující 4týdenní hodnocenéobdobí. Na konci
období pro úpravudávkováníužívalo37%,43%, resp.19% pacientů přípravekLokelma5g, 10g,
resp.15g. Podíl respondérů, definovaných jako subjekty se stálouhladinoudraslíkuvséru před
dialýzoumezi 4,0 a 5,0mmol/l po alespoň 3 ze 4dialýzpo LIDI a kteří nedostali záchrannou terapii
během hodnocenéhoobdobí, byl 41% subjektů veskupiněspřípravkem Lokelma a 1% ve skupině
splacebem Vpost-hoc analýzách byl počet pacientů, kteří měli hladinu draslíku vsérumezi 4,0 a 5,0mmol/l po
LIDI během hodnoceného období,vyšší ve skupiněspřípravkem Lokelma. Ve skupině spřípravkem
Lokelma bylo vtomto rozmezí při všech 4návštěvách 24% pacientů a žádný pacient ve skupině
splacebem. Post-hoc analýza prokázala, že podíl pacientů, kteří mělihladinu draslíku vséru mezi 3,a 5,5mmol/l po alespoň 3 ze 4dialýzpo LIDI během hodnoceného období, byl 70% ve skupině
spřípravkem Lokelma a 21% ve skupině splacebem.
Na konci léčby byla průměrná hladina draslíku vséru po dialýze 3,6mmol/l ve skupiněspřípravkem Lokelma a 3,9mmol/l skupinouspřípravkem Lokelma a skupinou splacebem nebyly žádné rozdíly vpřírůstku tělesné
hmotnostimezi dialýzamidialýzou mínus tělesná hmotnost po dialýze připředchozí dialýzea byla měřenapo LIDI.
Titrovaná
dávka
10g
Udržovací fáze Bez léčby
Korekční fázeExit EOSCPBLPrů
mě
rn
á h
lad
ina
d
asl
íku
v
sér
u s
%
C
I (
mm
ol/
l)
Obrázek3: Průměrné hladiny draslíku vséru před dialýzou včase uchronicky dialyzovaných
pacientů
Počet subjektů Lokelma 95 81 90 89 92 90 939288 90 90 82 Placebo 99 86 89 86 94 87 898886 88 90 90 F/U-období sledování
Zobrazené chyby měřeníodpovídají 95% intervalům spolehlivosti.
n=počet pacientů, ukterých nechybí měření hladinydraslíku při konkrétní návštěvě.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkemLokelmaujedné nebo více podskupin pediatrické populace shyperkalemiíopoužití upediatrické populacevizbod4.2