Linoladiol n Užívání po expiraci, upozornění a varování

Hormonální substituční terapie (Hormone Replacement Therapy - HRT) postmenopauzálních
symptomů se má zahajovat pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve
všech případech je nutné minimálně jednou ročně provést pečlivé zhodnocení rizik a přínosů a HRT
má pokračovat, pouze pokud přínosy převyšují rizika.
Přípravek Linoladiol N se nesmí používat u pacientek, které jsou léčeny systémovou
hormonální substituční terapií.
Během léčby přípravkem Linoladiol N dochází ke zvýšení hladiny estradiolu v plazmě nad úroveň
fyziologického rozmezí u postmenopauzálních žen.
Z bezpečnostních důvodů je proto maximální doba trvání léčby omezena na 4 týdny. Kvůli možným
systémovým účinkům je nutná opatrnost.
Lékařské vyšetření/další sledování
Před zahájením nebo obnovením hormonální terapie je nutné zjistit kompletní osobní a rodinnou
zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánevního dna a prsů) se má řídit
informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Během
léčby se doporučují pravidelné kontroly, jejichž frekvence a povaha mají být individuálně
přizpůsobeny dané ženě. Ženy mají být informovány, jaké změny v prsou mají hlásit lékaři nebo
zdravotní sestře. Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba
provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické
potřeby pacientky.
Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku pečlivě sledovat. Je nutné
vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby estrogeny
zhoršit, jde zejména o tyto zdravotní problémy:
- leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza,
- rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže),
- rizikové faktory vzniku estrogen-dependentních nádorů, např. příbuzná osoba prvního stupně s
karcinomem prsu,
- hypertenze,
- poruchy jater (např. adenom jater),
- diabetes mellitus s postižením cév či bez něj,
- cholelitiáza,
- migréna nebo (závažná) bolest hlavy,
- systémový lupus erythematodes,
- hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže),
- epilepsie,
- astma,
- otoskleróza.
Důvody pro okamžité ukončení léčby
Léčba musí být ukončena v případě, že dojde k odhalení kontraindikace nebo nastanou následující
situace:
- žloutenka nebo zhoršení funkce jater,
- významný vzestup krevního tlaku,
- nový výskyt migrenózních bolestí hlavy,
- těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je při podávání samotných estrogenů po delší dobu zvýšeno riziko
hyperplazie a karcinomu endometria. Udávané zvýšení rizika karcinomu endometria mezi
uživatelkami systémové terapie obsahující pouze estrogeny je v porovnání s ženami, které tuto terapii
neužívají, 2násobné až 12násobné v závislosti na době trvání léčby i na dávce estrogenu. Po ukončení
léčby přetrvává zvýšené riziko po dobu minimálně 10 let.
Odhady rizika jsou odvozeny ze systémové expozice (HRT). Bezpečnost pro endometrium v případě
dlouhodobé nebo opakované léčby nebyla u přípravku Linoladiol N zkoumána v klinických studiích a
není proto známa. Vzhledem k tomu, že při léčbě přípravkem Linoladiol N dochází k systémové
expozici, nedoporučuje se překračovat maximální délku jednotlivé léčby, která činí 4 týdny (viz bod
4.2).
Pokud se kdykoliv během terapie objeví krvácení nebo špinění nebo pokud přetrvávají po léčbě, je
nutné zjistit příčinu, což může zahrnovat provedení endometriální biopsie k vyloučení endometriální
malignity.
Ženu je nutné instruovat, aby se v případě krvácení nebo špinění během léčby přípravkem Linoladiol
N obrátila na svého lékaře.
Estrogenní stimulace bez opozice může vést k premaligní nebo maligní transformaci reziduálních
fokusů endometriózy. Při používání tohoto přípravku u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu
endometriózy, je proto doporučena obezřetnost, zvláště je-li u nich známa přítomnost reziduální
endometriózy.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen a nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Studie WHI nezjistila zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly HRT
obsahující pouze estrogeny. Observační studie většinou uváděly malé zvýšení rizika diagnózy
karcinomu prsu, které je nižší než riziko u uživatelek kombinace estrogenu a progestagenu.
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, zejména kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
snímků, což může mít negativní vliv na radiologickou detekci karcinomu prsu.
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy pocházející z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko u žen
užívajících hormonální substituční terapii obsahující pouze estrogeny nebo kombinaci estrogenu a
progestagenu, které se projeví během 5 let od užívání a po ukončení užívání se snižuje.
Některé studie včetně hodnocení WHI nasvědčují, že použití kombinované HRT může představovat
podobné nebo mírně menší riziko (viz bod 4.8).
Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. hluboké žilní
trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání
HRT než později.
Pacientky se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE a HRT může toto riziko ještě
zvyšovat. HRT je proto u těchto pacientek kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, větší chirurgický
výkon, déletrvající imobilizaci, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a nádorová onemocnění. Ohledně možné role křečových žil u VTE
neexistuje konsensus.
Stejně jako u všech pacientů po chirurgickém výkonu je nutné zvážit preventivní opatření k
pooperační prevenci VTE. Pokud má po elektivním chirurgickém výkonu následovat delší
imobilizace, je doporučeno přerušit užívání přípravku Linoladiol N. Ženám bez VTE v osobní
anamnéze, ale s příbuznou osobou prvního stupně s anamnézou trombózy v mladém věku, je možné
po pečlivém vysvětlení tohoto omezení nabídnout screening (screening odhalí pouze část
trombofilních defektů).
Pokud je u rodinných příslušníků zjištěn trombofilní defekt segregující s trombózou, nebo pokud je
defekt „závažný“ (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo jejich kombinace),
je HRT kontraindikována.
U žen, které již užívají chronickou antikoagulační léčbu, je nutné pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik
použití HRT.
Pokud se VTE rozvine po zahájení léčby, podávání léčiva je třeba ukončit. Pacientkám je třeba
doporučit, aby se okamžitě obrátily na lékaře, když si všimnou možných symptomů tromboembolie
(např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi, dušnost).
Ischemická choroba srdeční (CAD-coronary artery disease)
Randomizované kontrolované studie neposkytly žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen s
existující ischemickou chorobou srdeční nebo bez ní, které užívaly kombinaci estrogenu a
progestagenu nebo pouze samotné estrogeny.
Údaje z randomizovaných kontrolovaných studií nezjistily zvýšené riziko CAD u žen po
hysterektomii užívajících terapii obsahující pouze estrogeny.
Ischemická mozková příhoda
Kombinovaná terapie estrogenem a progestagenem a terapie obsahující pouze estrogeny jsou
spojovány až s 1,5násobným zvýšením rizika ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění
s věkem ani s časem od nástupu menopauzy. Protože je výchozí riziko mozkové příhody silně závislé
na věku, celkové riziko mozkové příhody se u žen užívajících HRT zvyšuje s věkem.
Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je nutné pečlivě sledovat pacientky se srdeční nebo
renální dysfunkcí.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií je nutné během estrogenové substituční nebo hormonální
substituční terapie pečlivě sledovat, protože u estrogenové terapie byly v případě tohoto onemocnění
hlášeny vzácné případy vysokého zvýšení hladin triacylglycerolů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu vazebného globulinu pro tyroxin (TBG), což vede ke zvýšení celkové
hladiny hormonů štítné žlázy v oběhu (měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI)), hladinami
T4 (stanovenými chromatograficky nebo radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 jsou nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. globulinu vázajícího kortikosteroidy (CBG) a globulinu vázajícího pohlavní
hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu.
Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Mohou být zvýšené i další
plazmatické proteiny (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují určité důkazy z hodnocení WHI týkající se zvýšeného
rizika pravděpodobné demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT
obsahující samotný estrogen po 65. roce života.
Lokální nežádoucí příhody
Aplikátor pro intravaginální použití může způsobit malé lokální poranění, zejména u žen se závažnou
vaginální atrofií.
Pomocnými látkami jsou benzylalkohol a cetylstearylalkohol.
Tento léčivý přípravek obsahuje 20 mg benzylalkoholu v jedné dávce. Benzylalkohol může způsobit
alergickou reakci a mírné místní podráždění.
Tento léčivý přípravek obsahuje cetylstearylalkohol, který může způsobit místní kožní reakce (např.
kontaktní dermatitidu).