LINOLADIOL N - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linoladiol N 100 mikrogramů/g vaginální krém

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden g krému obsahuje estradiolum hemihydricum 103,3 mikrogramů (odpovídá estradiolum mikrogramů)
Pomocné látky se známým účinkem: benzylalkohol, cetylstearylalkohol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Vaginální krém.
Bílý až slabě nažloutlý krém, se slabým charakteristickým zápachem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba příznaků vaginální atrofie způsobené nedostatkem estrogenů u postmenopauzálních žen.
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
K zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů se má používat nejnižší účinná dávka
po nejkratší možnou dobu (viz také bod 4.4).
Způsob podání:
Krém k vaginálnímu podání
Linoladiol N se podává pomocí aplikátoru.
Aplikátor je nutné po každém použití očistit teplou vodou.
Léčbu lze zahájit v kterýkoli vhodný den.
Linoladiol N se nesmí používat bezprostředně před pohlavním stykem nebo jako lubrikant, aby se
zabránilo možným nežádoucím účinkům u partnera.
Používání přípravku Linoladiol N spolu s latexovými výrobky (např. kondomy, pesary) může omezit
funkčnost těchto výrobků, a tak snížit jejich spolehlivost, protože přípravek Linoladiol N obsahuje
pomocné látky (další složky, zejména stearáty).
Počáteční dávka: Jedna dávka z naplněného aplikátoru (= 2 g krému) se aplikuje před uložením se ke
spánku. Krém se má aplikovat každý druhý den, tj. ve 48hodinových intervalech po dobu jednoho
týdne.
Udržovací dávka po dobu maximálně 2-4 týdnů: Jedna dávka z naplněného aplikátoru (= 2 g
krému) se aplikuje před uložením se ke spánku dvakrát týdně.
Linoladiol N se má používat k jednorázové léčbě v délce maximálně 4 týdnů.
U dlouhodobé nebo opakované léčby není známa bezpečnost pro endometrium. Vzhledem k tomu, že
při léčbě přípravkem Linoladiol N dochází k systémové expozici, nedoporučuje se dlouhodobá léčba
trvající déle než 4 týdny. Při použití přípravku Linoladiol N po dobu nepřekračující 4 týdny není třeba
současně užívat progestagen. Jestliže symptomy trvají déle než 4 týdny, je nutné zvážit alternativní
terapii.
Jestliže dojde k nečekanému krvácení, léčba přípravkem Linoladiol N musí být pozastavena do doby,
než se objasní příčina tohoto krvácení (viz bod 4.4 týkající se bezpečnosti pro endometrium).
Pokud dojde k vynechání dávky, je nutné dávku podat, jakmile si pacientka vzpomene. Je nutné se
vyvarovat zdvojování dávek.
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

Pediatrická populace

Linoladiol N se nemá používat u dětí a dospívajících.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Linoladiol N se nesmí používat v následujících případech:
- známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu,
- známé nebo suspektní estrogen-dependentní maligní tumory (např. karcinom endometria),
- nediagnostikované krvácení z genitálií,
- neléčená hyperplazie endometria,
- v minulosti prodělaný nebo současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní
embolie),
- známé trombofilní poruchy (např. deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4),
- aktivní nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu),
- akutní onemocnění jater nebo onemocnění jater v anamnéze, pokud nedošlo k normalizaci testů
jaterních funkcí,
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hormonální substituční terapie (Hormone Replacement Therapy - HRT) postmenopauzálních
symptomů se má zahajovat pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve
všech případech je nutné minimálně jednou ročně provést pečlivé zhodnocení rizik a přínosů a HRT
má pokračovat, pouze pokud přínosy převyšují rizika.
Přípravek Linoladiol N se nesmí používat u pacientek, které jsou léčeny systémovou
hormonální substituční terapií.
Během léčby přípravkem Linoladiol N dochází ke zvýšení hladiny estradiolu v plazmě nad úroveň
fyziologického rozmezí u postmenopauzálních žen.
Z bezpečnostních důvodů je proto maximální doba trvání léčby omezena na 4 týdny. Kvůli možným
systémovým účinkům je nutná opatrnost.
Lékařské vyšetření/další sledování
Před zahájením nebo obnovením hormonální terapie je nutné zjistit kompletní osobní a rodinnou
zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánevního dna a prsů) se má řídit
informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Během
léčby se doporučují pravidelné kontroly, jejichž frekvence a povaha mají být individuálně
přizpůsobeny dané ženě. Ženy mají být informovány, jaké změny v prsou mají hlásit lékaři nebo
zdravotní sestře. Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba
provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické
potřeby pacientky.
Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku pečlivě sledovat. Je nutné
vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby estrogeny
zhoršit, jde zejména o tyto zdravotní problémy:
- leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza,
- rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže),
- rizikové faktory vzniku estrogen-dependentních nádorů, např. příbuzná osoba prvního stupně s
karcinomem prsu,
- hypertenze,
- poruchy jater (např. adenom jater),
- diabetes mellitus s postižením cév či bez něj,
- cholelitiáza,
- migréna nebo (závažná) bolest hlavy,
- systémový lupus erythematodes,
- hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže),
- epilepsie,
- astma,
- otoskleróza.
Důvody pro okamžité ukončení léčby
Léčba musí být ukončena v případě, že dojde k odhalení kontraindikace nebo nastanou následující
situace:
- žloutenka nebo zhoršení funkce jater,
- významný vzestup krevního tlaku,
- nový výskyt migrenózních bolestí hlavy,
- těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je při podávání samotných estrogenů po delší dobu zvýšeno riziko
hyperplazie a karcinomu endometria. Udávané zvýšení rizika karcinomu endometria mezi
uživatelkami systémové terapie obsahující pouze estrogeny je v porovnání s ženami, které tuto terapii
neužívají, 2násobné až 12násobné v závislosti na době trvání léčby i na dávce estrogenu. Po ukončení
léčby přetrvává zvýšené riziko po dobu minimálně 10 let.
Odhady rizika jsou odvozeny ze systémové expozice (HRT). Bezpečnost pro endometrium v případě
dlouhodobé nebo opakované léčby nebyla u přípravku Linoladiol N zkoumána v klinických studiích a
není proto známa. Vzhledem k tomu, že při léčbě přípravkem Linoladiol N dochází k systémové
expozici, nedoporučuje se překračovat maximální délku jednotlivé léčby, která činí 4 týdny (viz bod
4.2).
Pokud se kdykoliv během terapie objeví krvácení nebo špinění nebo pokud přetrvávají po léčbě, je
nutné zjistit příčinu, což může zahrnovat provedení endometriální biopsie k vyloučení endometriální
malignity.
Ženu je nutné instruovat, aby se v případě krvácení nebo špinění během léčby přípravkem Linoladiol
N obrátila na svého lékaře.
Estrogenní stimulace bez opozice může vést k premaligní nebo maligní transformaci reziduálních
fokusů endometriózy. Při používání tohoto přípravku u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu
endometriózy, je proto doporučena obezřetnost, zvláště je-li u nich známa přítomnost reziduální
endometriózy.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen a nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Studie WHI nezjistila zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly HRT
obsahující pouze estrogeny. Observační studie většinou uváděly malé zvýšení rizika diagnózy
karcinomu prsu, které je nižší než riziko u uživatelek kombinace estrogenu a progestagenu.
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, zejména kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
snímků, což může mít negativní vliv na radiologickou detekci karcinomu prsu.
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy pocházející z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko u žen
užívajících hormonální substituční terapii obsahující pouze estrogeny nebo kombinaci estrogenu a
progestagenu, které se projeví během 5 let od užívání a po ukončení užívání se snižuje.
Některé studie včetně hodnocení WHI nasvědčují, že použití kombinované HRT může představovat
podobné nebo mírně menší riziko (viz bod 4.8).
Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. hluboké žilní
trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání
HRT než později.
Pacientky se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE a HRT může toto riziko ještě
zvyšovat. HRT je proto u těchto pacientek kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, větší chirurgický
výkon, déletrvající imobilizaci, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a nádorová onemocnění. Ohledně možné role křečových žil u VTE
neexistuje konsensus.
Stejně jako u všech pacientů po chirurgickém výkonu je nutné zvážit preventivní opatření k
pooperační prevenci VTE. Pokud má po elektivním chirurgickém výkonu následovat delší
imobilizace, je doporučeno přerušit užívání přípravku Linoladiol N. Ženám bez VTE v osobní
anamnéze, ale s příbuznou osobou prvního stupně s anamnézou trombózy v mladém věku, je možné
po pečlivém vysvětlení tohoto omezení nabídnout screening (screening odhalí pouze část
trombofilních defektů).
Pokud je u rodinných příslušníků zjištěn trombofilní defekt segregující s trombózou, nebo pokud je
defekt „závažný“ (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo jejich kombinace),
je HRT kontraindikována.
U žen, které již užívají chronickou antikoagulační léčbu, je nutné pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik
použití HRT.
Pokud se VTE rozvine po zahájení léčby, podávání léčiva je třeba ukončit. Pacientkám je třeba
doporučit, aby se okamžitě obrátily na lékaře, když si všimnou možných symptomů tromboembolie
(např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi, dušnost).
Ischemická choroba srdeční (CAD-coronary artery disease)
Randomizované kontrolované studie neposkytly žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen s
existující ischemickou chorobou srdeční nebo bez ní, které užívaly kombinaci estrogenu a
progestagenu nebo pouze samotné estrogeny.
Údaje z randomizovaných kontrolovaných studií nezjistily zvýšené riziko CAD u žen po
hysterektomii užívajících terapii obsahující pouze estrogeny.
Ischemická mozková příhoda
Kombinovaná terapie estrogenem a progestagenem a terapie obsahující pouze estrogeny jsou
spojovány až s 1,5násobným zvýšením rizika ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění
s věkem ani s časem od nástupu menopauzy. Protože je výchozí riziko mozkové příhody silně závislé
na věku, celkové riziko mozkové příhody se u žen užívajících HRT zvyšuje s věkem.
Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je nutné pečlivě sledovat pacientky se srdeční nebo
renální dysfunkcí.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií je nutné během estrogenové substituční nebo hormonální
substituční terapie pečlivě sledovat, protože u estrogenové terapie byly v případě tohoto onemocnění
hlášeny vzácné případy vysokého zvýšení hladin triacylglycerolů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu vazebného globulinu pro tyroxin (TBG), což vede ke zvýšení celkové
hladiny hormonů štítné žlázy v oběhu (měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI)), hladinami
T4 (stanovenými chromatograficky nebo radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 jsou nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. globulinu vázajícího kortikosteroidy (CBG) a globulinu vázajícího pohlavní
hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu.
Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Mohou být zvýšené i další
plazmatické proteiny (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují určité důkazy z hodnocení WHI týkající se zvýšeného
rizika pravděpodobné demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT
obsahující samotný estrogen po 65. roce života.
Lokální nežádoucí příhody
Aplikátor pro intravaginální použití může způsobit malé lokální poranění, zejména u žen se závažnou
vaginální atrofií.
Pomocnými látkami jsou benzylalkohol a cetylstearylalkohol.
Tento léčivý přípravek obsahuje 20 mg benzylalkoholu v jedné dávce. Benzylalkohol může způsobit
alergickou reakci a mírné místní podráždění.
Tento léčivý přípravek obsahuje cetylstearylalkohol, který může způsobit místní kožní reakce (např.
kontaktní dermatitidu).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce přípravku Linoladiol N s jinými léčivými přípravky nebyly zkoumány.
Metabolismus estrogenů může být nicméně zvýšen při současném použití látek, o kterých je známo, že
indukují enzymy metabolizující léčiva, konkrétně enzymy cytochromu P450, jako jsou např.
antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin,
rifabutinu, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory, vykazují naopak při současném použití
se steroidními hormony indukční vlastnosti. Metabolismus estrogenů může být indukován i
rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).
Z klinického hlediska může zvýšený metabolismus estrogenů vést ke sníženému účinku a změnám v
profilu děložního krvácení.
Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a
také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).
Při vaginálním podání nedochází k efektu prvního průchodu játry, a tudíž mohou být vaginálně podané
estrogeny méně zasaženy účinkem enzymových induktorů než hormony podávané perorálně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Linoladiol N není indikován během těhotenství. Pokud žena během léčby přípravkem
Linoladiol N otěhotní, má se léčba okamžitě ukončit. Výsledky většiny dosavadních
epidemiologických studií relevantních z hlediska neúmyslné expozice plodu estrogenům neukazují na
teratogenní ani fetotoxický účinek.
Kojení
Přípravek Linoladiol N se nemá používat v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Linoladiol N nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky související s přípravkem Linoladiol N:
Třída orgánového systému
(MedDRA)

Méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100)


Velmi vzácné (< 1/10 000)

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace

Přechodné, mírné lokální
podráždění (např. pruritus,
pálení). Mírný výtok

Hypersenzitivní kožní reakce
(alergický kontaktní ekzém).
Následující nežádoucí účinky byly spojeny s perorální a/nebo transdermální terapií estrogenem:

Třída orgánových systémů Časté
≥ 1/100 až < 1/10
Méně časté
> 1/1 000 až < 1/100

Infekce a infestace

Vaginitida, včetně vaginální
kandidózy
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita

Psychiatrické
poruchy

Deprese

Změny libida, poruchy nálady
Poruchy nervového systému
Závrať, bolest hlavy, migréna,
úzkost

Poruchy oka

Nesnášenlivost kontaktních
čoček

Cévní poruchy

Žilní trombóza, plicní embolie

Gastrointestinální
poruchy

Nauzea, nadýmání, bolest břicha

Poruchy jater a žlučových
cest

Onemocnění žlučníku

Poruchy kůže
a podkožní tkáně

Alopecie

Chloasma, hirsutismus, pruritus,
vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně

Artralgie, křeče dolních
končetin


Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Abnormální děložní krvácení
(mimomenstruační
krvácení/špinění), bolest prsu,
citlivost prsů, zvětšení prsů,
výtok z prsů,
leukorea

Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace

Edém

Vyšetření
Změny tělesné hmotnosti
(zvýšení nebo snížení),
zvýšená hladina
triacylglycerolů


Další rizika
V souvislosti s léčbou kombinací estrogenu/progestagenu byly hlášeny další nežádoucí účinky.
- Poruchy kůže a podkožní tkáně: erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura,
- Pravděpodobnost demence u osob starších 65 let (viz bod 4.4)
- Onemocnění žlučníku

Riziko karcinomu prsu
- Je hlášeno až 2násobné zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu u žen, které užívají
kombinovanou terapii estrogenem a progestagenem po dobu delší než 5 let.
- Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
- Úroveň rizika závisí na době trvání užívání (viz bod 4.4).
- Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy
prospektivních epidemiologických studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HRT
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HRT nikdy neužívaly,
v pětiletém období (50–let)*
Poměr rizik Další případy na
000 žen, které
užívaly HRT po
pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.


Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI (kg/m2)
Věk při zahájení HRT (roky) Incidence na 1 000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly, v desetiletém
období (50–59 let)*
Poměr rizik Další případy na
000 žen, které
užívaly HRT po
desetiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7, Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Hyperplazie nebo karcinom endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko rakoviny endometria u žen s dělohou neužívajících HRT je zhruba 5 žen z 1 000. V závislosti
na délce trvání užívání pouze estrogenu a na dávce estrogenu bylo riziko rakoviny endometria v
epidemiologických studiích různé, a to mezi 5 a 55 novými případy diagnostikovanými u jedné ženy z
000 ve věku mezi 50 a 65 lety.
Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující pouze estrogeny nebo obsahující kombinaci estrogenu a progestagenu je
spojováno s mírně vyšším rizikem karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Metaanalýza z 52 epidemiologických studií uvádí zvýšené riziko rakoviny ovarií u žen aktuálně
užívajících HRT ve srovnání s ženami, které nikdy neužívaly HRT (RR 1,43, 95 % CI 1,31-1,56). U
žen ve věku 50 a 54 let užívajících HRT po dobu 5 to představuje 1 nový případ na 2 000 uživatelek.
V případě žen ve věku 50 a 54 let, které neužívají HRT, to pak představuje zhruba 2 ženy z 2 000 s
diagnózou rakoviny ovarií během období 5 let.
Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika rozvoje žilního tromboembolismu
(VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v
prvním roce užívání hormonální terapie (viz bod 4.4). Níže jsou uvedeny výsledky studií WHI:
Studie WHI – dodatečné riziko VTE v průběhu 5 let užívání

Studie WHI – dodatečné riziko VTE v průběhu 5 let užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1 000 žen
rameno s placebem po
dobu 5 let
Poměr rizika
a 95 % CI
Další případy na
000 uživatelek
Pouze perorální estrogeny*
50–79 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)
Perorální kombinace estrogenu a progestagenu
50–79 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13)
* Studie u žen bez dělohy
Riziko ischemické choroby srdeční
Riziko ischemické choroby srdeční je mírně vyšší u žen užívajících HRT kombinující estrogen a
progestagen, kterým je více než 60 let (viz bod 4.4).
Riziko ischemické mozkové příhody
Terapie obsahující pouze estrogeny i terapie kombinující estrogen a progestagen jsou spojovány až s
1,5násobným zvýšením relativního rizika ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové
příhody se během užívání HRT nezvýšilo.

Toto relativní riziko není závislé na věku nebo na době užívání, ale protože je základní riziko silně
závislé na věku, celkové riziko mozkové příhody u žen, které užívají HRT, se bude zvyšovat s věkem,
viz bod 4.4.

Kombinované studie WHI - Dodatečné riziko ischemické mozkové příhody* během 5letého
užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1 000 žen
rameno s placebem po dobu
let
Poměr rizika
a 95 % CI
Další případy na
000 uživatelek po
dobu 5 let
50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)
* Nebylo rozlišováno mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nežádoucí účinky - např. gastrointestinální obtíže, nauzea atd. - se mohou objevit po náhodném nebo
úmyslném podání velkého množství přípravku Linoladiol N. Léčba je symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné. ATC kód: G03CALéčivá látka, syntetický 17β-estradiol, je chemicky a biologicky identická s endogenním lidským
estradiolem.
Vaginálně podaný estrogen zmírňuje příznaky vaginální atrofie způsobené nedostatkem estrogenů u
postmenopauzálních žen.
Úlevy od vaginálních příznaků bylo dosaženo během prvních 4 týdnů léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při vaginální aplikaci se estradiol vstřebává z vaginálního epitelu a vstupuje do krevního řečiště
v koncentracích, které převyšují postmenopauzální rozmezí.
Po podání jedné dávky 2 g přípravku Linoladiol N, která je ekvivalentem 200 mikrogramů E2, byly
stanoveny následující hodnoty: AUC0-36= 1285,2 pg/ml*h a Cmax = 103,5 pg/ml. Geometrický
průměrný poločas E2 byl 5,05 hodiny, s vysokou interindividuální variabilitou.
V rámci čtyřtýdenní studie s několika dávkami byla průměrná koncentrace estradiolu v séru 6,4 pg/ml
a průměrná nejnižší hodnota před podáním další dávky (odhadem asi 36 hod po posledním podání
hodnoceného léčiva) byla 15,1 pg/ml. Hodnoty Cmax nebyly v této studii měřeny.
Estradiol je rychle odbouráván v játrech a v gastrointestinálním traktu na estron a dále pak na estriol.
Konverze estradiolu na estriol je ireverzibilní. Přes 95 % estriolu je vylučováno v moči, převážně ve
formě glukuronidů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

17β-estradiol je dobře známá látka. Neklinické údaje nepřinesly žádné další relevantní údaje týkající
se klinické bezpečnosti kromě těch, které jsou již uvedeny v jiných částech tohoto souhrnu údajů o
přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Sorbitan-stearát (E491), benzylalkohol, cetyl-palmitát, oktyldodekanol, cetylstearylalkohol, dihydrát
natrium-citrátu (E331), polysorbát 60, čištěná voda.

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem a mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Hliníková tuba s membránou a vnitřní ochrannou vrstvou, polyethylenový šroubovací uzávěr, plastový
aplikátor, krabička.
Velikosti balení: 25 g krému pro vaginální použití

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel
Sudbrackstrasse 56,
33611 Bielefeld,
NĔMECKO

Tel.: +49 (0)521 8808 Fax: +49 (0)521 8808 E-mail: aw-info@drwolffgroup.com


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

54/679/96-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15.2.Datum posledního prodloužení registrace: 11.3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

01. 12.