Linagliptin stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem
II. typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin
rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián Tmax) se objevila za 1,5 hodiny po podání
dávky.

Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální
poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu
na DPP-4 a nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání
opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně
12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného
stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5mg
dávkách v rovnovážném stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální respektive
interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6 % respektive 28,5 %).
Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika
linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC
linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce.
Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Současný příjem potravy s vysokým
obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení Cmax o 2 hodiny a ke snížení Cmax o 15 %, ale nebyl
pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn Cmax a Tmax;
z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po
jednotlivé intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110 litrů, což svědčí
o tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je
závislá na koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75-89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci
vazby k DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně
saturována, se 70-80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, z čehož plyne, že
30-20 % bylo v plazmě nevázáno.

Biotransformace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit
s relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v rovnovážném stavu, a bylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4.

Eliminace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané
radioaktivity vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance
v rovnovážném stavu byla přibližně 70 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky
linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm renální insuficience ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními subjekty. Studie zahrnovala pacienty s renální insuficiencí, která byla
klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až < 80 ml/min), středně těžká (30 až
< 50 ml/min) a těžká (< 30 ml/min), stejně jako zahrnovala pacienty v konečném stádiu onemocnění
ledvin léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce
ledvin (< 30 ml/min) srovnáváni s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Clearance
kreatininu byla stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu v moči nebo odhadnuta ze sérového
kreatininu pomocí vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. CrCl = (140 - věk) x tělesná hmotnost/ 72 x
kreatinin v séru [x 0,85 u žen], kde věk je v letech, tělesná hmotnost v kg a kreatinin v séru v mg/dl.
Za podmínek rovnovážného stavu byla expozice vůči linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin srovnatelná se zdravými jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno
nevýrazné asi 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diabetem
II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání s pacienty
s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Předpovědi AUC linagliptinu za rovnovážného stavu
u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin svědčily o srovnatelné expozici jako u pacientů se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Vedle toho se neočekává, že by byl linagliptin
odstraňován v terapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Proto není
nutná žádná úprava dávkování linagliptinu u pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience.

Porucha funkce jater
U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace
Child-Pugh), byly průměry AUC a Cmax linagliptinu podobné jako u zdravých párových kontrol po
podání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu
u pacientů diabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Index tělesné hmotnosti (BMI)
Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMI neměl žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. Klinické
studie před udělením rozhodnutí o registraci byly provedeny až do BMI rovnajícímu se 40 kg/m2.

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti k pohlaví. Příslušnost k pohlaví neměla
žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační
farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku až do 80 let, protože věk neměl klinicky
významný dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze
I a fáze II. Starší jedinci (65 až 80 let; nejstarším pacientům bylo 78 let) měli srovnatelné plazmatické
koncentrace linagliptinu s mladšími jedinci.

Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze 2 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg
a 5 mg u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s diabetem mellitem II. typu. Pozorované
farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými
u dospělých subjektů. Byla prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce 1 mg
s ohledem na minimální inhibici DPP-4 (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) a numericky vyšší redukce
s ohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1c (−0,63% vs.−0,48 %, nevýznamné) od výchozího
stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány s opatrností.

Rasa
Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost k rase neměla žádný zjevný vliv na
plazmatické koncentrace linagliptinu podle složené analýzy dostupných farmakokinetických údajů
zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny
podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu v příslušných studiích fáze I u zdravých
japonských, čínských a bělošských dobrovolníků.