Linagliptin stada Bezpečnost (v těhotenství)

linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu
a derivátem sulfonylmočoviny. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -
0,62 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,14 %. Linagliptin také u
pacientů ve srovnání s placebem vykázal významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG)
a za 2 hodiny postprandiálně (PPG).

Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem
U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n = 247) nebo
25 mg (n = 217)) vedla 24 týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným
snížením HbA1c vůči výchozímu stavu o -0,53 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,32 %
(95% CI - 0,52; -0,13), respektive -0,58 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,47 % (95%
CI - 0,66; -0,28)). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozí
HbA1c ≥ 7,0 % léčených linagliptinem 5 mg cílového HbA1c < 7 %.

Linagliptin jako přídavná léčba k terapii inzulinem
Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5 mg k samotnému inzulinu nebo v kombinaci
s metforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované
studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,65 % ve
srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,3 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání
s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a větší část pacientů dosáhla
cílového HbA1c < 7,0 %. Toho bylo dosaženo při stabilní dávce inzulinu (40,1 IU). Tělesná hmotnost
se mezi skupinami významně nelišila. Vliv na plazmatické lipidy byl zanedbatelný. Pozorovaný
výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba (22,2 %
linagliptin; 21,2 % placebo).

24měsíční data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem
Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5 mg nebo glimepiridu (průměrná
dávka 3mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, byla
průměrná snížení HbA1c u linagliptinu -0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 %
u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl
0,20 % (97,5% interval spolehlivosti: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu
(7,5 %) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem
došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání
s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg).

Linagliptin jako přídavná léčba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem
kontrolovaná data (neměnná vstupní terapie) a 40týdenní placebem kontrolované pokračování studie
(upravovaná vstupní terapie)
Účinnost a bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla také hodnocena u pacientů s diabetem II. typu
se závažnou poruchou funkce ledvin ve dvojitě zaslepené studii. Studie trvala 12 týdnů a během ní
vstupní terapie glykemie zůstaly neměnné. Většina pacientů (80,5 %) dostávala jako vstupní terapii
inzulín samotný nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky jako jsou deriváty
sulfonylmočoviny, glinid a pioglitazon. Dále následovalo 40týdenní pokračování studie, kde bylo
povoleno upravit dávkování antidiabetik.

Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,59 % ve srovnání s placebem po
12 týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdíl hodnot HbA1c oproti
placebu byl po 52 týdnech - 0,72 %.

Skupiny se mezi sebou významně nelišily v tělesné hmotnosti subjektů. Pozorovaný výskyt
hypoglykemie byl u pacientů léčených linagliptinem vyšší než u placeba z důvodu nárůstu
asymptomatických hypoglykemických nežádoucích příhod. V závažných hypoglykemických
nežádoucích příhodách nebyl mezi skupinami rozdíl.

Linagliptin jako přídavná léčba u starších lidí (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu
Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších lidí (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena
v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny a/nebo inzulin jako již existující léčbu. Dávkování již existujících antidiabetických
léčivých přípravků bylo udržováno stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této
léčby. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (−0,64 % změna ve srovnání s placebem po
24 týdnech), z průměrného výchozího stavu HbA1c 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také
vykázal významné zlepšení hodnot plazmatické glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi
skupinami významně nelišila.

Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA)
CARMELINA byla randomizovaná studie u 6979 pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV
rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze u pacientů léčených
linagliptinem 5 mg (3494) nebo užívajících placebo (3485), které byly přidány ke standardní léčbě
cílené na místní standardy HbA1c, na KV rizikové faktory a na renální onemocnění. Hodnocená
populace zahrnovala 1211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let a 4348 (62,3 %) pacientů s poruchou
ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populace mělo eGFR
≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota HbA1c při
vstupu do studie byla 8,0 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu
(IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Renální složený cílový parametr byl
definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin nebo
dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více.

Po dobu sledování s mediánem 2,2 let nezvyšoval linagliptin po přidání k běžné léčbě riziko
závažných kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace pro
srdeční selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný s běžnou léčbou bez
linagliptinu u pacientů s diabetem II. typu (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA

Linagliptin 5 mg Placebo Poměr rizik
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3494 3485
Primární KV složený
cílový parametr (úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; 1,17)**
Sekundární renální
složený cílový
parametr (úmrtí
z renálních příčin,
ESRD,
dlouhotrvající pokles
eGFR o 40 %)
327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; 1,22)
Celková mortalita 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; 1,13)
Úmrtí z KV příčin 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08)
* PY = pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3.

V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii
nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu
v porovnání s placebem 0,86 (95% CI 0,78; 0,95).

Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA)
CAROLINA byla randomizovaná studie u 6033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se
zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi léčených linagliptinem 5 mg (3023) nebo
glimepiridem 1-4 mg (3010) přidaným k běžné léčbě (včetně základní léčby metforminem u 83 %
pacientů) cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Průměrný věk byl u hodnocené
populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace
zahrnovala 2089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1130 (19 %) pacientů
s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA1c byl ve
výchozím stavu 7,15 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM)
nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE).

Po dobu sledování s mediánem 6,25 let nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko
závažných kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 3). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených
s použitím i bez použití metforminu.

Tabulka 3 Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve
studii CAROLINA

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Poměr rizik
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů (%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3023 3010
Primární KV složený
cílový parametr
(úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)**
Celková mortalita 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06)
Úmrtí z KV příčin 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59)
* PY=pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3.

Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo
závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se
vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s linagliptinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u diabetu II. typu (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem
II. typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin
rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián Tmax) se objevila za 1,5 hodiny po podání
dávky.

Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální
poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu
na DPP-4 a nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání
opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně
12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného
stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5mg
dávkách v rovnovážném stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální respektive
interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6 % respektive 28,5 %).
Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika
linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC
linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce.
Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Současný příjem potravy s vysokým
obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení Cmax o 2 hodiny a ke snížení Cmax o 15 %, ale nebyl
pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn Cmax a Tmax;
z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po
jednotlivé intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110 litrů, což svědčí
o tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je
závislá na koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75-89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci
vazby k DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně
saturována, se 70-80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, z čehož plyne, že
30-20 % bylo v plazmě nevázáno.

Biotransformace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit
s relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v rovnovážném stavu, a bylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4.

Eliminace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané
radioaktivity vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance
v rovnovážném stavu byla přibližně 70 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky
linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm renální insuficience ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními subjekty. Studie zahrnovala pacienty s renální insuficiencí, která byla
klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až < 80 ml/min), středně těžká (30 až
< 50 ml/min) a těžká (< 30 ml/min), stejně jako zahrnovala pacienty v konečném stádiu onemocnění
ledvin léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce
ledvin (< 30 ml/min) srovnáváni s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Clearance
kreatininu byla stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu v moči nebo odhadnuta ze sérového
kreatininu pomocí vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. CrCl = (140 - věk) x tělesná hmotnost/ 72 x
kreatinin v séru [x 0,85 u žen], kde věk je v letech, tělesná hmotnost v kg a kreatinin v séru v mg/dl.
Za podmínek rovnovážného stavu byla expozice vůči linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin srovnatelná se zdravými jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno
nevýrazné asi 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diabetem
II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání s pacienty
s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Předpovědi AUC linagliptinu za rovnovážného stavu
u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin svědčily o srovnatelné expozici jako u pacientů se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Vedle toho se neočekává, že by byl linagliptin
odstraňován v terapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Proto není
nutná žádná úprava dávkování linagliptinu u pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience.

Porucha funkce jater
U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace
Child-Pugh), byly průměry AUC a Cmax linagliptinu podobné jako u zdravých párových kontrol po
podání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu
u pacientů diabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Index tělesné hmotnosti (BMI)
Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMI neměl žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. Klinické
studie před udělením rozhodnutí o registraci byly provedeny až do BMI rovnajícímu se 40 kg/m2.

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti k pohlaví. Příslušnost k pohlaví neměla
žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační
farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku až do 80 let, protože věk neměl klinicky
významný dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze
I a fáze II. Starší jedinci (65 až 80 let; nejstarším pacientům bylo 78 let) měli srovnatelné plazmatické
koncentrace linagliptinu s mladšími jedinci.

Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze 2 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg
a 5 mg u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s diabetem mellitem II. typu. Pozorované
farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými
u dospělých subjektů. Byla prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce 1 mg
s ohledem na minimální inhibici DPP-4 (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) a numericky vyšší redukce
s ohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1c (−0,63% vs.−0,48 %, nevýznamné) od výchozího
stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány s opatrností.

Rasa
Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost k rase neměla žádný zjevný vliv na
plazmatické koncentrace linagliptinu podle složené analýzy dostupných farmakokinetických údajů
zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny
podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu v příslušných studiích fáze I u zdravých
japonských, čínských a bělošských dobrovolníků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při
opakovaném podávání dávek linagliptinu 300násobně vyšších, než je expozice u lidí.
U potkanů byly pozorovány účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfoidní orgány při více
než 1500násobku expozice u lidí. Při středních dávkách byly pozorovány u psů silné pseudoalergické
reakce druhotně způsobující změny kardiovaskulární a byly považovány za specifické pro psy. Játra,
ledviny, žaludek, reprodukční orgány, thymus, slezina a lymfatické uzliny byly cílovými orgány
toxicity u opic druhu Cynomolgus při více než 450násobku expozice u lidí. Při více než 100násobku
expozice u lidí byla hlavním nálezem u těchto opic iritace žaludku.

Linagliptin a jeho hlavní metabolit nevykázaly genotoxický potenciál.
Dvouleté perorální studie kancerogenity u potkanů a myší neodhalily žádný důkaz kancerogenity
u potkanů a samců myší. Významně vyšší výskyt maligního lymfomu pouze u samic myší při nejvyšší
dávce (> 200násobek expozice u lidí) není považován za významný pro člověka (vysvětlení: ne ve
vztahu k léčbě, ale díky vysoce variabilní výchozí incidenci). Na základě těchto studií nejsou žádné
obavy z kancerogenity u lidí.

Dávka, při které ještě nebylo možno pozorovat nežádoucí účinky (NOAEL) pro fertilitu, časný
embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů byla určena na > 900násobek expozice u lidí. NOAEL pro
toxicitu mateřskou, toxicitu embryofetální a toxicitu u potomstva potkanů, byla 49násobkem expozice
u lidí. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u králíků při > 1000násobku expozice u lidí.
NOAEL ve výši 78násobku expozice u lidí byl odvozen pro embryofetální toxicitu u králíků a pro
mateřskou toxicitu byla NOAEL 2,1násobkem expozice u lidí. Proto se považuje za nepravděpodobné,
že linagliptin ovlivňuje reprodukci při terapeutických expozicích u lidí.