Likarda Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti: 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno proti
hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po
jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není
považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé.
Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu
(steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace



Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (Clm=2,1 l/hod.), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod.) je relativně
pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy
CYP 3A4 a CYP 2A6 cytochromu P450.
Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do
moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po
aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 %
radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno
84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě
glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace
v rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou
1,5 až 2x vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom
podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky
2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že
nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování
(0,1-5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24hod. clearance
kreatininu 9 – 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém
podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv letrozolu na poruchu funkce
ledvin byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie
AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min;
rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi
plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve
druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr
nebo poruchu ledvinných funkcí.

Proto není pro pacienty s poruchy funkce ledvin vyžadovaná úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min). Pro
pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené množství
informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 %
vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poškozené
funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými
(N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být
letrozol u pacientek s těžkou poruchou funkce jater podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika



proti prospěchu.