Likarda Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů
a příbuzná léčiva: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní
terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou
odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na
nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem
konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové
tkáni samotné, je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem
podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních,
ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg
letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, respektive 78 %.
Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až
5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95 % proti



výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu
a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší
suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze
nebylo dosud pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až
5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu,
aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě
reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami
0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno žádné snížení produkce
aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg
a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu).
Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg
letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což
znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek
léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která
byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-Studie BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více
než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do
jedné z následujících skupin léčby:
A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný
letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem studie bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival),
sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM = time to distant
metastasis), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS = distant disease free survival), celkové přežití
(OS = overall survival), přežití bez systémových příznaků (SDFS = systemic disease-free survival),
invazivní kontralaterální karcinom prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců
Údaje v Tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]), zahrnující data
z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby
24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a při
mediánu doby sledování 60 měsíců.

Poměr DFS po 5 letech byl 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
letrozol
N=tamoxifen
N=HR (95% CI)
P
letrozol
N=tamoxifen
N=HR (95% CI)
P
Přežití bez
příznaků
onemocnění
(primární) -
351 428 0,(0,70; 0,93)
0,585 664 0,(0,77; 0,96)
0,


příhody
(definované
protokolem 2)
Celkové přežití
(sekundární) -
počet úmrtí
166 192 0,
(0,70; 1,06)
330 374 0,
(0,75; 1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza monoterapie (Monotherapy Arms Analysis [MAA]) poskytla aktualizované údaje dlouhodobé
klinické účinnosti monoterapie letrozolem v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián doby
trvání léčby 5 let) viz Tabulka 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=Poměr
rizika(95% CI)
P-hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární) 626 698 0,87 (0,78;
0,97)
0,Období do výskytu vzdálených
metastáz (sekundární)
301 342 0,86 (0,74;
1,01)
0,Celkové přežití (sekundární) - počet
úmrtí
393 436 0,89 (0,77;
1,02)
0,Cenzurovaná analýza DFS 3 626 649 0,83 (0,74;
0,92)

Cenzurovaná analýza OS 3 393 419 0,81 (0,70;
0,93)

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol


Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (Sequential Treatments Analysis [STA]) hodnotily druhý primární cíl studie
BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly
zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby: Přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N Počet událostí1 Poměr rizika2 (97,5%
interval
spolehlivosti)
P-hodnota
Cox
model
[Letrozol →]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za



roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)

Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
624 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po
dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4)
v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni
s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza
a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni
s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu,
které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny
s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací
a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního



karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl:
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám
v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 %
vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza
zahrnovala 1 551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až
106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po
převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu u letrozolu.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců1 Medián sledování 62 měsíců Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI) hodnota P
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI) hodnota P
Přežití bez příznaků onemocnění Příhody 92 (3,6 %) 155 (6,0 %) 0,(0,45; 0,76)
0,209 (8,1 %) (11,1 %)
0,(0,63; 0,89)

4letý poměr
DFS
94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění 3, včetně úmrtí z jakékoli příčiny
Příhody 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,(0,49; 0,78)
(13,3 %)
(15,5 %)
0,(0,77; 1,03)
5letý poměr
DFS
90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,(0,44; 0,84)
142 (5,5 %) 169 (6,5 %) 0,(0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,(0,56; 1,19)
236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,(0,95; 1,36)
Úmrtí 4 -- -- -- 236 (9,1 %)
170 (6,6 %)
0,(0,64; 0,96)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1 551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %
pacientek bylo vhodných k převodu – např. byly bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol
v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí selektivní crossover.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
Příhody DFS byly protokolem definovány: vznik loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy
nebo kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.




V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než
v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu
náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu
měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg
s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu.
U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9.

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol
N=Tamoxifen
N=Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíce 6,0 měsíců

(95% CI pro medián) (8,9, 11,6 měsíce) (5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR) 0,72
(95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
P<0,0001
Míra objektivní odpovědi
(ORR)
CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)

(95% CI pro stupeň) (28, 36 %) (17, 25 %)
poměr pravděpodobnosti 1,78
(95% CI pro poměr (1,32; 2,40)



pravděpodobnosti)
P=0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle
na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně
delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl
12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání
a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
virtuálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen)
a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolu při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití
34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p=0,53, statisticky nevýznamné).
Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým
uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-
acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve
léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p=0,07) významně odlišná.
Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem
byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p=0,04) a doby
do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p=0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid
v parametru doby do progrese (p=0,008), doby do selhání léčby (p=0,003) a celkového přežití
(p=0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.