Levosimendan kalceks Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecně
Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím schématu 0,05-0,2 mikrogramu/kg/min.

Distribuce
Distribuční objem levosimendanu (Vss) je přibližně 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97-98 % váže na
plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Síla vazby na proteiny činí u metabolitu OR-v průměru 39 % a u OR-1896 průměrně 42 %.

Biotransformace
Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství
nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na cyklický nebo
N-acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5 % dávky se metabolizuje ve střevě
redukcí na aminofenylpyridazon (OR-1855), který je po reabsorbci metabolizován
N-acetyltransferázou na aktivní metabolit (OR-1896). Stupeň acetylace je geneticky podmíněn.
U rychlých acetylátorů je koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů.
Tento jev však nemá žádný dopad na klinický hemodynamický účinek při podání doporučovaných
dávek.

Jedinými v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po užití
levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahují tyto metabolity rovnováhy v důsledku
acetylačních a deacetylačních metabolických pochodů, jež jsou řízeny polymorfním enzymem
N-acetyl transferázou-2. U pomalých acetylátorů převažuje metabolit OR-1855, kdežto u rychlých
acetylátorů převažuje metabolit OR-1896. Souhrn expozic těchto dvou metabolitů je u pomalých
a rychlých acetylátorů podobný, mezi těmito dvěma skupinami rovněž neexistuje žádný významný
rozdíl v hemodynamických účincích. Prodloužené hemodynamické účinky (trvající až 7-9 dní po
ukončení 24hodinové infuze levosimendanu, jsou přisuzovány těmto metabolitům.

Studie in vitro prokázaly, že levosimendan, OR-1855 a OR-1896 neinhibují CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 v koncentracích, kterých je dosaženo při
podávání doporučovaných dávek. Kromě toho, levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR-1855 ani
OR-1896 neinhibují CYP2C8 nebo CYP2C9. Ukázalo se, že levosimendan je inhibitorem CYP2Cin vitro (viz bod 4.5). Výsledky studií lékových interakcí u lidí s warfarinem, felodipinem
a itrakonazolem potvrdily, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 či CYP2C9 a že metabolismus
levosimendanu není ovlivněn inhibitory CYP3A.

Eliminace
Clearance levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a biologický poločas asi 1 hodina. Do moče se vylučuje
54 % a do stolice 44 % dávky. Více než 95 % dávky se vyloučí během jednoho týdne. Zanedbatelné
množství (< 0,05 % dávky) se vyloučí jako nezměněný levosimendan do moče. Cirkulující metabolity
OR-1855 a OR-1896 se tvoří a vylučují pomalu. Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo asi
za 2 dny po ukončení infuze s levosimendanem. Biologické poločasy metabolitů činí asi 75-80 hod.
Aktivní metabolity levosimendanu OR-1855 a OR-1896 procházejí konjugací nebo renální filtrací
a jsou vylučovány převážně v moči.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti a dospívající
Levosimendan nemá být kvůli velmi omezeným zkušenostem podáván dětem a dospívajícím (viz
bod 4.4).

Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika levosimendanu po jedné dávce je u dětí (věk 3 měsíce
až 6 let) obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika aktivních metabolitů nebyla u dětí studována.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika levosimendanu byla studována u subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin,
kteří netrpěli srdečním selháním. Expozice levosimendanu byla podobná u subjektů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin i u subjektů na hemodialýze, zatímco u subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin může být expozice levosimendanu lehce nižší.

Ve srovnání se zdravými subjekty se u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů na
hemodialýze se nevázaná frakce levosimendanu jevila jako lehce zvýšená a AUC metabolitů
(OR-1855 a OR-1896) byly vyšší, dosahovaly až 170 %. Předpokládá se, že vliv lehké a středně těžké
poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 je nižší, než jak je tomu u těžké
poruchy funkce ledvin.

Levosimendan není možné odstranit dialýzou. Ačkoliv jsou OR-1855 a OR-1896 dialyzovatelné,
jejich dialyzační clearance jsou nízké (přibližně 8-23 ml/min) a samotný efekt 4hodinové dialyzační
procedury na celkovou expozici těchto metabolitů je malý.

Porucha funkce jater
Mezi zdravými subjekty a subjekty s lehkým nebo středně těžkým stupněm cirhózy jater nebyly
nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetice levosimendanu nebo v jeho vazbě na proteiny.

Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 nebo OR-1896 je u zdravých subjektů a subjektů se
středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) podobná, s výjimkou eliminačních
poločasů OR-1855 a OR-1896, jež jsou lehce prodloužené u subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater.

Populační analýza neprokázala žádný vliv věku, etnického původu nebo pohlaví na farmakokinetiku
levosimendanu. Stejná analýza však odhalila, že distribuční objem a celková clearance závisí na
tělesné hmotnosti.