Levosimendan kalceks Bezpečnost (v těhotenství)

léčby, bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, kteří
vyžadovali inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu 6 hodin. Mezi
terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky
z hlediska přežívání po dobu až 6 měsíců.

Klinické studie v kardiochirurgii
Dvě z největších placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny níže.

LEVO-CTS
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 882 pacientů podstupujících operaci srdce, byla
zahájena terapie levosimendanem (0,2 mikrogramu/kg/min po dobu 60 min, následně
0,1 mikrogramu/kg/min po dobu 23 hod) při úvodu do anestezie u pacientů s předoperační ejekční
frakcí levé komory menší nebo rovnou 35 %. Studie nesplnila kombinované primární cílové body.
Čtyřsložkový primární cílový bod (smrt do 30. dne, renální substituční terapie do 30. dne, perioperační
infarkt myokardu do 5. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne)
se vyskytl u 24,5 % ve skupině s levosimendanem a u 24,5 % ve skupině s placebem (upravené OR,
1,00; 99% CI, 0,66 až 1,54). Dvousložkový primární cílový bod (smrt do 30. dne nebo použití
mechanického zařízení na podporu srdce do 5. dne) se vyskytl u 13,1 % ve skupině s levosimendanem
a u 11,4 % ve skupině s placebem (upravené OR, 1,18; 96% CI, 0,76 až 1,82). Po 90 dnech došlo
k úmrtí u 4,7 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % pacientů ve skupině s placebem
(neupravený poměr rizik, 0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla pozorována u 36 % ve skupině
s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 38 % ve skupině
s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem.

LICORN
Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie zahájená
zkoušejícím, která zahrnovala 336 dospělých pacientů s LVEF ≤ 40 %, u nichž bylo plánováno
provedení bypassu koronární artérie (s nebo bez operace chlopně). Infuze levosimendanu
0,1 mikrogramu/kg/min bez nasycovací dávky byla podávána po dobu 24 hodin po úvodu do
anestezie. Primárním výsledkem byla kombinace infuze katecholaminů přetrvávající déle než
48 hodin, potřeba mechanických zařízení pro podporu oběhu v pooperačním období nebo potřeba
renální substituční terapie. Primární cílový bod se vyskytl u 52 % pacientů užívajících levosimendan
a 61 % pacientů užívajících placebo (rozdíl v absolutním riziku -7 %; 95% CI, -17 % až 3 %).
Odhadované 10% snížení rizika souviselo hlavně s potřebou infuze katecholaminů po 48 hodinách.
Mortalita po 180 dnech byla 8 % ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem.
Hypotenze byla pozorována u 57 % ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem.
Fibrilace síní byla pozorována v 50 % ve skupině s levosimendanem a ve 40 % ve skupině s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecně
Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím schématu 0,05-0,2 mikrogramu/kg/min.

Distribuce
Distribuční objem levosimendanu (Vss) je přibližně 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97-98 % váže na
plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Síla vazby na proteiny činí u metabolitu OR-v průměru 39 % a u OR-1896 průměrně 42 %.

Biotransformace
Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství
nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na cyklický nebo
N-acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5 % dávky se metabolizuje ve střevě
redukcí na aminofenylpyridazon (OR-1855), který je po reabsorbci metabolizován
N-acetyltransferázou na aktivní metabolit (OR-1896). Stupeň acetylace je geneticky podmíněn.
U rychlých acetylátorů je koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů.
Tento jev však nemá žádný dopad na klinický hemodynamický účinek při podání doporučovaných
dávek.

Jedinými v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po užití
levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-189