Levosimendan kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Obecně
Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím rozmezí 0,05–0,2 μg/kg/min.

Distribuce
Distribuční objem levosimendanu (Vss) je cca 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97–98 % váže na
plazmatické proteiny, především na albumin. Pro OR-1855 a OR-1896 jsou průměrné hodnoty vazby
na proteiny u pacientů 39 %, respektive 42 %.

Biotransformace
Levosimendan je kompletně metabolizován a zanedbatelné množství nezměněného původního léčiva
je vylučováno močí a stolicí. Levosimendan je primárně metabolizován konjugací na neaktivní
cyklický nebo N-acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5 % dávky
levosimendanu je metabolizováno ve střevě redukcí na aminofenylpyridazinon (OR-1855), který je po
reabsorpci metabolizován N-acetyltransferázou na aktivní metabolit OR-1896. Úroveň acetylace je
dána geneticky. U rychlých acetylátorů jsou koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u
pomalých acetylátorů. To však nemá žádný vliv na klinický hemodynamický účinek při doporučených
dávkách.

V systémové cirkulaci jsou jedinými významnými detekovatelnými metabolity po podání
levosimendanu OR-1855 a OR-1896. Tyto metabolity in vivo dosáhnou rovnováhy jako výsledek
acetylačních a deacetylačních metabolických drah, které jsou řízeny N-acetyltransferázou-2,
polymorfním enzymem. U pomalých acetylátorů převažuje metabolit OR-1855, zatímco u rychlých
acetylátorů převažuje metabolit OR-1896. Součet expozic pro dva metabolity je podobný mezi
pomalými a rychlými acetylátory a mezi těmito dvěma skupinami není žádný rozdíl v
hemodynamických účincích. Těmto metabolitům se připisují prodloužené hemodynamické účinky
(trvající až 7–9 dní po přerušení 24hodinové infuze levosimendanu).

Studie in vitro ukázaly, že levosimendan, OR-1855 a OR-1896 neinhibují CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 v koncentracích dosažených při doporučeném
dávkování. Kromě toho levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR-1855 ani OR-1896 neinhibují

CYP2C8 nebo CYP2C9. Levosimendan se ukázal jako inhibitor CYP2C8 in vitro (viz bod 4.5.).
Výsledky studií lékových interakcí u lidí s warfarinem, felodipinem a itrakonazolem potvrdily, že
levosimendan neinhibuje CYP3A4 ani CYP2C9 a metabolismus levosimendanu není ovlivněn
inhibitory CYP3A.

Eliminace
Clearance levosimendanu je okolo 3,0 ml/min/kg a poločas je asi 1 hodina. 54 % dávky je
eliminováno močí a 44 % stolicí. Více než 95 % dávky se vyloučí během jednoho týdne. Zanedbatelné
množství (< 0,05 % dávky) se vylučuje jako nezměněný levosimendan močí. Cirkulující metabolity
OR-1855 a OR-1896 se tvoří a eliminují pomalu. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo asi
dny po ukončení infuze levosimendanu. Poločasy metabolitů jsou asi 75–80 hod. OR-1855 a OR-
1896 podléhají konjugaci nebo renální filtraci a jsou vylučovány převážně močí.

Zvláštní populace
Pediatrická populace:
Levosimendan nemá být podáván pediatrickým pacientům (viz bod 4.4).

Omezená data naznačují, že farmakokinetika levosimendanu po jedné dávce u dětí (ve věku 3 měsíců
až 6 let) je podobná jako u dospělých. Farmakokinetika aktivního metabolitu nebyla u dětí studována.

Porucha funkce ledvin:
Farmakokinetika levosimendanu byla studována u subjektů s různým stupněm poškození ledvin, u
kterých nedošlo k srdečnímu selhání. Expozice levosimendanu byla podobná u subjektů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin a u subjektů podstupujících hemodialýzu, zatímco expozice
levosimendanu může být mírně nižší u subjektů s těžkým poškozením ledvin.

Ve srovnání se zdravými jedinci se nevázaná frakce levosimendanu zdála být mírně zvýšená a AUC
metabolitů (OR-1855 a OR-1896) byly až o 170 % vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a
pacientů podstupujících hemodialýzu. Předpokládá se, že účinky lehké a středně těžké poruchy ledvin
na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 budou menší než účinky těžké poruchy funkce ledvin.

Levosimendan není dialyzovatelný. Zatímco OR-1855 a OR-1896 jsou dialyzovatelné, dialyzační
clearance jsou nízké (přibližně 8-23 ml/min) a čistý účinek 4hodinové dialýzy na celkovou expozici
těmto metabolitům je malý.

Porucha funkce jater:
Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakokinetice nebo vazbě levosimendanu na proteiny u subjektů s
lehkou nebo středně těžkou cirhózou oproti zdravým subjektům.
Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 a OR-1896 je podobná u zdravých jedinců a jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B), s tou výjimkou, že poločasy eliminace OR-
1855 a OR-1896 jsou mírně prodlouženy u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater.

Populační analýza neprokázala žádný vliv věku, etnického původu nebo pohlaví na farmakokinetiku
levosimendanu. Stejná analýza však odhalila, že distribuční objem a celková clearance závisí na
hmotnosti.