Letrozol teva pharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno

proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti
98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na
rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez
ohledu na dobu jídla.


Distribuce
Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %).
Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.
Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě
ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je
proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem
při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní
metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je
relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny
izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé
vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během
dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo
88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v
moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve
formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 %
letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v
rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou
1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po
jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání
dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné
uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg
(rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg).
Po podání jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC
disproporčně k dávce. Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických
saturačních procesů. Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných
režimech dávkování (0,1-5,0 mg denně)

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24 hod. clearance

kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po
jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poruchy
funkce ledvin na farmakokinetiku letrozolu byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou
pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr)
[rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min]
neprokázala statisticky významné spojení mezi plazmatickými hladinami letrozolu v
rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího
karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poruchu funkce
ledvin.
Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin vyžadována úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min).
Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené
množství informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla
průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o
37 % vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez
poruchy funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním
podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci
zdravými (N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %.
Proto má být letrozol u pacientek se závažnou poruchou funkce jater podávána opatrně a
individuálně po zvážení rizika proti prospěchu.