Lenalidomide g.l. pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na cereblon
zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů, což vede
k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního
lymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK
(Natural Killer) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U myelodysplastických syndromů s
delecí (5q) lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q).

Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu
závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou apoptózu nádoru.
Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a
proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a
IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově
diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného
refrakterního mnohočetného myelomu, jedné studii fáze 3 a jedné studii fáze 2 u
myelodysplastických syndromů a jedné studii fáze 2 u lymfomu z plášťových buněk a jedné
studii fáze 3 a jedné studii fáze 3 b u iNHL, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou
multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem
kontrolovaných studiích fáze 3 s paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u
kterých dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90 – 100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg
jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po měsících v případě absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese
onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od
randomizace do data progrese nebo úmrtí, (cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro
cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro
užívání lenalidomidu a 229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty
pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s
placebem umožněno přejít do druhého ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci (15,5 měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí
ve prospěch lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS byl
33,9 měsíců (95 % CI NE; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 19,0 měsíců (95 % CI 16,2;
25,6) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí
(CR), tak i v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016:

Tabulka 7: Souhrn údajů celkové účinnosti
Lenalidomid Placebo
(n = 231) (n = 229)
PFS posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95 % CI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,76); < 0,PFS2e
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); < 0,Celkové přežití
Mediána času OS, měsíce (95 % CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)
Výskyt přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); < 0,Následné sledování
Mediánf (min, max), měsíce: všichni přeživší pacienti 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese;
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými rameny.
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými léčebnými rameny.
e Exploratorní cílový parametr (PFS2) Užívání lenalidomidu pacienty ze skupiny s placebem, kteří přešli do druhé skupiny před
progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby. f
Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty. Uzávěrka údajů: 17. prosince 2009 a 1. února
IFM 2005-02
Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu
ASCT a dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení
hematologických parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace
lenalidomidem (25 mg/den 1. až den 28denního cyklu) byla udržovací dávka 10 mg jednou
denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po měsících v případě absence toxicity limitující dávku. Léčba měla pokračovat až do progrese
onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
(cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem
bylo randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro
užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové
hodnoty pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající
placebo nepřešli na léčbu lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající
lenalidomid byla přerušena v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla
pozorována nerovnováha v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci (31,4 měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu: (HR = 0,52; 95 % CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 40,měsíců (95 % CI 35,7; 42,4) v ramenu užívajícím lenalidomid versus 22,8 měsíců (95 % CI 20,7;
27,4) v ramenu užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v
podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování)
nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS byl
44,4 měsíců (39,6; 52,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 23,8 měsíců (95% CI 21,2; 27,3) ve
skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95 % CI 0,66; 0,98; p =
0,026) pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0)
ve skupině užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) ve skupině užívající
placebo. Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) pro lenalidomid
versus placebo. Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) ve skupině
užívající lenalidomid versus 88,1 měsíců (95% CI 80,7; 108,4) ve skupině užívající placebo.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a
dexamethasonu, jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u
pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty
k transplantaci, nebo byli vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá
transplantace.

Pacientům v ramenu dostávajícím lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván
perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11.
den a perorálně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných
21denních cyklů až po dobu osmi 21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům v ramenu užívajícím
lenalidomid a dexamethason (Rd) byl podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a
perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu
šesti 28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti v obou ramenech pokračovali v užívání Rd: perorálně
lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS –
progression free survival). Do studie byl zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty
randomizovanými do RVd a 260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické
výchozí charakteristiky a výchozí charakteristiky související s onemocněním byly u
pacientů mezi skupinami dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu
2015 (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce
(95% CI 34,0; 54,8) v ramenu užívajícím RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI 25,6; 38,2) v ramenu
Rd. Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd Rd
(3týdenní cykly × 8) (4týdenní cykly × 6)
(n = 263) (n = 260)
PFS (měsíce) posouzené IRAC
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 (0,62; 0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,72 (0,56; 0,94); 0,Odpověď – n (%)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Mediáne (min, max): všichni pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS =
přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď; a
Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu. b
Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby. c
Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými skupinami (RVd:Rd).
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Datum uzávěrky údajů: 1. prosince 2016
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného
sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR =
0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % ve skupině RVd
oproti 44,7 % ve skupině Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci kmenových buněk.
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené
studii fáze 3 se 3 rameny (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší
65 let, nebyli kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových
buněk zamítli nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo
jiného důvodu. Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po
dvě různě dlouhá časová období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct
28denních cyklů [72 týdnů,skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT)
po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1)
do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (≤versus > 75 let), stadia (ISS stadia I a II versus stadium III), a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21.
den 28denních cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15.
a 22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly
upraveny dle věku a renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána
dávka dexamethasonu 20 mg denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem
pacientům byla během studie profalykticky podávána antikoagulancia (nízkomolekulární
heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do
studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, pacienty randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické
parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve ramenech vyrovnané: Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění:
Z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální
insuficienci (clearance kreatininu ([Clcr] < 30 ml/min). Medián věku byl 73 ve 3 ramenech.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3.
březnu 2014, kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 45,měsíců:



Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
Rd Rd18 MPT
(n = 535) (n = 541) (n = 547)
PFS – (měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediánª PFS času, měsíce (95 % CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)
Poměr rizika [95 % CI]c, p-hodnotad
Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e (měsíce)
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)
CI)b
HR [95 % CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS –měsíce (95 % CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)
Poměr rizika [95 % CI] c, p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Následné sledování (měsíce)
Mediánf (min, max): všichni 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
pacienti
Myelomová odpověďg n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR, nebo
PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi - (měsíce)h
Mediána (95 % CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)
AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR =
poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group); IRAC =
Nezávislá revizní a posudková komise (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maximum; min
= minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; R
= lenalidomid; Rd = Rd podané až do zdokumentovámí progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu 18 cyklů; SE =
standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus. a
Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu. b
95 % CI okolo mediánu. c
Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami. d
P-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými léčebnými skupinami. e
Explorativní cílový parametr (PFS2) f
Medián je jednorozměrná statistika bez cenzorované úpravy. g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka údajů = 24.
května 2013) h
Uzavírka údajů 24. května 2013
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené studii (MM-015) fáze 3, se 3 paralelními rameny u pacientů, kterým bylo let nebo více a jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala
lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie
lenalidomidem až do progrese onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně
cyklů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen.
Pacienti byli randomizováni dle věku (75 vs. > 75 let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium
III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně v 1. až
4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklů) k indukční terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni
dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg
perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do
studie bylo zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, do MPR+p a 154 pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly ve 3 ramenech vyrovnané: především
přibližně 50 % pacientů zařazených do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS
stadium III, clearance kreatininu < 60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a
MPR+p a 72 ve skupině MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013,
kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10 – Souhrn údajů celkové účinnosti

MPR+R MPR+p MPp +p
(n = 152) (n = 153) (n = 154)
PFS (měsíce) posouzené zkoušejícím

Mediána PFS času, měsíce (95 % CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 13,1 (12,0; 14,8)
15,7)

Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0, MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0, MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,60; 1,01); 0, PFS2 (měsíce) ¤
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0, MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0, MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0, Celkové přežití (měsíce)
Mediána OS času, měsíce (95 % CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 53,9 (47,3; 64,2)
60,6)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0, MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0, MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0, Sledování (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Myelomová odpověď - posouzená
zkoušejícím n (%)
CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) (měsíce)
Mediána (95 % CI) 26,5 (19,4; 35,
12,4 (11,2; 12,0 (9,4; 14, 13,9)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS = celkové přežití; p =
placebo; P = prednison; PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění, VGPR =
velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu ¤
PFS2 (explorativní parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie
antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.
Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 (ECOG E4A03) byla provedena u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno
do ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21.
den každých 28 dní a dexamethason 40 mg/den 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každých 28 dní
po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/nízkou
dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21. den každých 28 dní a
nízká dávka dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. V ramenu s
lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno
přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) v ramenu s lenalidomidem/standardní dávkou
dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu/nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010)
kontrolovaných paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali
předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný.
Ze 353 pacientů ve studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 %
ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo
44,6 % ve věku 65 let nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. – 28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku
placeba 1. - 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně
40 mg dexamethasonu jednou denně 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého 28denního cyklu po
první 4 cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně
1. – 4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V
obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese (time to progression,
TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve
skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině
len/dex a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u
skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a
srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou
skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového
parametru účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Četnost úplných
odpovědí a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině
placebo/dex, a to v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií,
aby pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne.
Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95 % interval
spolehlivosti: 44,3; 73,1) u pacientů léčených len/dex (n = 353) oproti 20,1 týdnům (95 % interval
spolehlivosti: 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dex (n = 351). Medián přežití bez progrese
(progression free survival) činil 48,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 36,4; 62,1) u pacientů
léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 16,1; 20,1) u pacientů léčených
placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex a 23,1 týdne
(min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a
celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a
to v obou studiích. Medián celkového přežití (overall survival) v rozšířené analýze pokračovací léčby
souhrnných studií je 164,3 týdny (95 % interval spolehlivosti: 145,1; 192,6) u pacientů léčených len/dex
oproti 136,4 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 113,1; 161,7) u pacientů léčených placebem/dex.
Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po progresi
onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala
statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené len/dex oproti skupině léčené
placebem/dex (HR = 0,833, 95 % interval spolehlivosti = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby
– souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto
pořadí)
Cílový parametr len/dex placebo/dex
(n=353) (n=351)
Čas do události HR [95 % interval
spolehlivosti]
Hodnota pa
Čas do progrese 60,1 20,1 0,350 [0,287; 0,426],
Medián [95 % interval [44,3; 73,1] [17,7; 20,3] p < 0,spolehlivosti], týdny
Přežití bez progrese 48,1 [36,4; 20,0 [16,1; 0,393 [0,326; 0,473],
Medián [95 % interval 62,1] 20,1] p < 0,spolehlivosti], týdny
Celkové přežití 164,3 [145,1; 136,4 [113,1; 0,833 [0,687; 1,009],
Medián [95 % interval 192,6] 161,7] p = 0,spolehlivosti], týdny
Četnost celkového přežití po 82 % 75 %
roce
Četnost odpovědí Pravděpodobnost [95 %
interval spolehlivosti],
hodnota pb
Celková odpověď [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,Úplná odpověď [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001
a Dvoustranný log-rank test, který porovnává křivky přežití mezi léčebnými skupinami.
b Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v
důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně,
spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami
nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná, 3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální
dávky lenalidomidu (10 mg a 5 mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a
multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-
004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.

Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg
lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání
výskytu odpovědi při nezávislosti na trasfuzi v ramenech s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti ramenu
s placebem (16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U
pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba
ukončena. Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě
pokračovat, pokud nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. U
pacientů, kteří v úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné
erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo
pokračování v léčbě vyššími dávkami lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg,
sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u
pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 12. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze) a
MDS- 003, „intent to treat“ populace
Cílový parametr MDS-n = MDS-n = 10 mg†
n = 5 mg††
n = Placebo*
n = 10 mg
n = Nezávislost na transfuzi
(≥ 182 dní)#
38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %)
Nezávislost na transfuzi
(≥ 56 dní)#
42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %)
Medián do nezávislosti na
transfuzi (týdny)
4,6 4,1 0,3 4,Medián trvání nezávislosti na
transfuzi (týdny)
NR∞ NR NR 114,Medián zvýšení hemoglobinu,
g/dl
6,4 5,3 2,6 5,† Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.
†† Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.
* Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu ve dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti
po 16 týdnech léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.
#Spojené se zvýšením hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosaženo (tzn. medián nebyl dosažen).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní)
dosaženo u významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg
lenalidomidu v porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou
abnormalitou izolované delece 5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na
transfuzi erytrocytů 27 pacientů (57,4 %).

Medián času nezávislosti na transfuzi v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů. Medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi nebyl dosažen v žádném léčebném ramenu, u pacientů léčených
lenalidomidem by však mohl překročit 2 roky. Medián zvýšení hemogloginu (Hgb) oproti výchozí
hodnotě činil v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (v ramenu léčeném 10 mg
lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 %
pacientů), hodnocení kvality života (Health Related Quality of Life, HRQoL) a progrese do akutní
myeloidní leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního
cílového parametru ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu
u velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Medián času nezávislosti na
transfuzi činil 4,1 týdnů. Medián doby trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián
zvýšení hemogloginu (Hgb) činil 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u
40,9 %, resp. 30,7 % pacientů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený
erytropoetickými stimulancii.

Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii lékem zvoleným
zkoušejícím u pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát
(studie MCL-002).
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným
lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí
adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie
také museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba
zvolená zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (D1 až
D21) opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacientům se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla podávána nižší počáteční dávka
lenalidomidu, 10 mg jednou denně ve stejném dávkovacím režimu.

Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním
ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů a
žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet
předchozích terapií.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).

Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“ (ITT) byly hodnoceny nezávislou revizní komisí
(independent review committee, IRC) a jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace
Lenalidomidové rameno
n = Kontrolní rameno
n = PFS
PFS, mediána [95% CI]b (týdny)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]
Sekvenční HR [95% CI]e 0,61 [0,44; 0,84]
0,004 Sekvenční log-rank test, p-hodnotae
Odpověďa, n (%)
Úplná odpověď (CR)

(4,7)

(0,0)
Částečná odpověď (PR)
Stabilní onemocnění (SD)b
Pokročilé onemocnění (PD)
Neprovedené/Chybějící
60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20,0)
18 (10,6)
(10,7)
44 (52,4)
26 (31,0)
(6,0)
ORR (CR, Cru, PR), n (%) [95% CI]c
p-hodnotae
68 (40,0) [32,58;
47,78]
(10,7)d [5,02; 19,37]
< 0,CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c
p-hodnotae
(4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]
0,Trvání odpovědi, mediána [95% CI]
(týdny)
69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]
Celkové přežití
HR [95% CI]c
Log-rank test, p-hodnota

0,89 [0,62, 1,28]
0,CI = interval spolehlivosti; CRR = poměr úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď
nepotvrzená; DMC = Výbor pro monitorování dat (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR
= poměr rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z plášťových buněk
(Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nestanovitelné; ORR = poměr celkové
odpovědi; PD = pokročilé onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT =
transplantace kmenových buněk; SD = stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.
c Průměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.
d Stratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), dobu od
poslední předchozí systémové protilymfomové terapie do první podané dávky (< 6 měsíců a ≥ 6 měsíců),
předchozí transplantaci kmenových buněk (ano nebo ne) a index MIPI na počátku studie (nízké, střední a
vysoké riziko).
e Sekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log- rank
testu nárůstu velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze
sledování událostí v době, kdy se konalo třetí setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými
událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený sekvenční poměr rizika a tomu odpovídající 95% interval
spolehlivosti jsou zobrazeny.

V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných úmrtí do 20 týdnů v
ramenu s lenalidomidem 22/170 (13 %) případů v porovnání s 6/84 (7 %) případy v kontrolním ramenu.
U pacientů s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (viz bod
4.4).

Folikulární lymfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, nebo 3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení
zkoušejícího nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni
nejméně jednou předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů po dobu 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla
375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2.
až 5. cyklu. Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu
pacienta (body surface area, BSA) při použití aktuální tělesné hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly
mezi 2 léčebnými skupinami obdobné.

Primárním cílem studie bylo porovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s
rituximabem a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL.
Stanovení účinnosti bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za
použití kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale
bez pozitronové emisní tomografie (positron emission tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo porovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s
rituximabem s rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat
účinnost rituximabu a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících
dalších parametrů účinnosti: poměru celkové odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání
odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu
následného sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika
(HR) (95% interval spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky
účinnosti v populaci s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 14.

Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem- studie CC-
5013-NHL-007
FL
(n = 295)
Lenalidomid a rituximab Placebo a rituximab
(n = 147) (n = 148)

Přežití bez progrese (PFS) (Pravidla upravená dle EMA)
Medián PFSa (95% CI) (měsíce) 39,4 13, (25,1; NE) (11,2; 16,0)
HR [95% CI] 0,40 (0,29; 0,55)b
p-hodnota <0,0001c
Objektivní odpověďd (CR + PR), 118 (80,3) 82 (55,4)
n (%) (IRC, 2007 IWGRC) (72,9; 86,4) (47,0; 63,6)
95% CIf

Úplná odpověďd, 51 (34,7) 29 (19,6)
n (%) (IRC, 2007 IWGRC) (27,0; 43,0) (13,5; 26,9)

95% CIf

Trvání odpovědid (medián) (měsíce) 36,6 15,95% CIa (24,9; NE) (11,2; 25,0)

Celkové přežitíd,e (OS)
Poměr OS ve 2 letech 139 (94,8) 127 (85,8)
% (89,5; 97,5) (78,5; 90,7)
HR [95% CI] 0,45 (0,22; 0,92)b
Následné sledování
Medián trvání sledování (měsíce) (min,
max) 29,2 27, (0,5; 50,9) (0,6; 50,9)
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu. b
Poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. c
p-hodnota je založená na log-rank testu d
Sekundární a explorativní cílové parametry nejsou α-kontrolovány e
S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno 11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní skupině. f
Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.
Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY - CC-5013-NHL-Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a)
nebo MZL, dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR
nebo SD do konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného
období. Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející
systémovou léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty,
kteří byli refrakterní k rituximabu (žádná odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě
rituximabem nebo dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo
do progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22.
den) a 1. den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby.
Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (body
surface area, BSA) při použití aktuální tělesné hmotnosti pacienta.

Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby u
jednoho ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako
primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny
(IWGRC) z roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např. DoR.

Tabulka 15: Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) - studie CC-5013-NHL-
008

Všichni pacienti Pacienti s FL

Refrakterní Refrakterní Refrakterní Refrakterní
k rituximabu: k rituximabu: k rituximabu: k rituximabu:
Celkem Ano Ne Celkem Ano Ne
n=187 a n=77 n=110 n=148 n=60 n= ORR, n (%) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
(CR+CRu+PR
)

CRR, n (%) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
(CR+CRu)

Počet n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=pacientů
s odpovědí

% pacientů 93,0 90,4 94,5 94,3 96,0 93,s DoR b (85,1; 96,8) (73,0; 96,8) (83,9; 98,2) (85,5; (74,8; 99,4) (81,0; 97,9)
≥ 6 měsíců 97,9)
(95% CI) c
% pacientů 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,s DoR b (67,4; 87,0) (51,2; 86,6) (67,5; 90,9) (65,5; (43,0; 89,8) (64,8; 91,0)
≥ 12 měsíců 88,3)
(95% CI) c
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby (induction efficacy
evaluable, IEE) b
Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí, cokoliv nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.
Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je
založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s lenalidomidem u všech podskupin pediatrické populace v případech nádorových onemocnění
zralých B buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).