Lenalidomide g.l. pharma Bezpečnost (v těhotenství)

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v
dávkách od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid
způsobuje vnější malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních
končetin (zahnuté, zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo
polydaktylie) u potomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto léčivou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální účinky (změny barvy, červená ložiska na
různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
malformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky po perorálním podání u
hlodavců byly > 2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům
po dobu až 26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst mineralizace v ledvinných
pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No
observed adverse effect level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato
hodnota je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC
expozice). Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily
mortalitu a významné toxické účinky (podstatný úbytek tělesné hmotnosti, snížení počtů erytrocytů,
leukocytů a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně
a lymfatické tkáně). Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo
za následek reverzibilní změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru
myeloidních/erytroidních buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné
dávce u člověka na základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné
účinky na úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly
realizovány.

Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při
dávce 10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl
být i přímý. Při dávkách 10 a 20 mg/kg/den byly zjištěny také odchylky ve stavbě kostry a měkkých
tkání plodu.