Leflon Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního průchodu
(otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným
C- leflunomidem na třech
zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid.
V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně,
avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl
A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu leflunomidu.

Absorpce
Údaje o vylučování ze studie s
C ukazují, že se nejméně 82–95 % dávky vstřebává. Čas pro
dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla
v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry Alineární v rozmezí dávek 5‒25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33násobné až 35násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce
V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně
0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce vázaných
léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných
koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak
nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší
2‒3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná
frakce těchto léčivých přípravků je zvýšena pouze o 10 – 50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky
klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční

Stránka 13 z objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna.

Biotransformace
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně
TFMA (4-trifluoromethylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný
metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor
cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy
se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace
Eliminace A771726 je pomalá s clearance okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře
detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči
a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové
deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A 771726 deriváty
kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a
postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno
gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům
a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A
771726 u CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace
A771726, pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku
do dialyzačního roztoku.

Porucha funkce jater
O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Pediatrická polupace
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na
73 pediatrických pacientech od 3 do 17 let věku s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní
artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že pediatričtí pacienti
s tělesnou hmotností ≤ 40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) Avzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u starších pacientů (>65 let) se v podstatě shodují s
farmakokinetikou mladších dospělých jedinců.