Lanvis Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Thioguanin je in vivo rozsáhle metabolizován, a to dvěma hlavními cestami: methylací za vzniku
2-amino-6-methylthiopurinu a deaminací za vzniku 2-hydroxy-6-merkaptopurinu, který je pak dále
oxidován na kyselinu 6-thiomočovou.

Ve studiích s radioaktivně značeným thioguaninem bylo zjištěno, že celková radioaktivita krve
dosáhla svého maxima přibližně po 8 až 10 hodinách po perorálním podání a pak pomalu klesala.
Pozdější studie, používající ke stanovení vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC),
ukázaly, že thioguanin (= 6-thioguanin) je hlavním thiopurinem přítomným po dobu nejméně 8 hodin
po nitrožilním podání. Po nitrožilním podání thioguaninu v dávce 1,0 až 1,2 g/m2 tělesného povrchu
jsou dosažitelné maximální plazmatické koncentrace 61 až 118 nmol/ml.

Pokles plazmatických hladin má biexponenciální průběh s iniciálním poločasem 3 hodiny a
terminálním poločasem 5,9 hodiny. Po perorálním podání 100 mg/m2 se maximální plazmatické
hladiny (stanovované prostřednictvím HPLC) vyskytovaly za 2 až 4 hodiny a byly v rozmezí od 0,do 0,94 nmol/ml. Maximální hladiny (a také výskyt nebo intenzitu vomitu) snižoval souběžný příjem
potravy.

Distribuce

O distribuci thioguaninu u lidí jsou v odborné literatuře dostupné jen omezené údaje.

Při kontinuálním podání dávky 20 mg/m2/h intravenózní infúzí dětem s akutní lymfoblastickou
leukemií prochází thioguanin do cerebrospinálního moku (CSF) po dobu 24 hodin.

Biotransformace

Thioguanin je in vivo extenzivně metabolizován. Čtyři různé enzymy zodpovědné za metabolismus
thioguanu jsou: hypoxantin (guanin) fosforibosyl transferáza (H(G)PRT), která transformuje
thioguanin na thioguanosin monofosfát (6-TGMP), který je dále metabolizován proteinkinázami na
aktivní formy - thioguanin nukleotidy (6-TGN); TPMT, který transformuje thioguanin na
6-metylthioguanin (6-MTG, neaktivní metabolit) stejně jako 6-TGMP na 6-methyl-TGMP (neaktivní
metabolit) a xanthin oxidáza (XDH nebo XO) a aldehydoxidáza (AO), která také mění thioguanin na
neaktivní metabolity. Thioguanin je primárně deaminován guanin deaminázou (GDA) za tvorby
6-thioxanthinu (6-TX) a ten je substrátem pro XDH katalyzovanou tvorbu kyseliny 6-thiomočové
(6-TUA).

Varianty NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)
Recentní studie naznačují, že existuje silná vazba mezi variantou genu NUDT15 (NUDT15 c.415C>T
[p.Arg139Cys] (rovněž známa jako NUDT15 R139C [rs116855232]), o níž se předpokládá, že je
příčinou ztráty funkce enzymu NUDT15) a thiopurinem vyvolanými toxicitami, jako jsou leukopenie
a alopecie. Frekvence výskytu NUDT15 c.415C>T je etnicky proměnlivá a činí 9,8 % u východních
Asiatů, 3,9 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0,0 % u Afričanů, což naznačuje zvýšené riziko pro
asijskou populaci. Homozygotní pacienti s variantou NUDT15 (rizikové alely NUDT15 T) mají
výrazné riziko thiopurinové toxicity v porovnání s C-homozygotními pacienty.

Snížené dávky thiopurinu u pacientů, kteří jsou nositeli variant NUDT15, mohou snížit riziko výskytu
toxicity. Proto má být u všech pacientů, včetně dětských, před zahájením léčby thiopurinem zváženo
provedení genotypové analýzy stanovení NUDT15 (viz bod 4.2). Podle genetického profilu pacienta a
jeho odpovědi na léčbu lékař stanoví, zda je vyžadováno snížení dávky.

Pacienti se současným výskytem variant v enzymech NUDT15 a TMPT mají významně nižší
snášenlivost thiopurinů než pacienti, u nichž se rizikové alely vyskytují pouze v jednom z těchto dvou
genů.

Přesný mechanismus toxicity thiopurinů ve vztahu k NUDT15 není znám.

Eliminace

O eliminaci thioguaninu (6-TG) jsou k dispozici jen omezené údaje. Po intravenózním podání
35S-6-TG je 70 – 75 % podané dávky vyloučeno během 24 hodin. Jednu hodinu po injekčním podání
jednomu pacientovi bylo 20 % radioaktivity vyloučeno do moči jako 6-thioguanin (6-TG) (70 %),
6-thioxanthin (6-TX) (13 %), kyselina 6-thiomočová (6-TUA) (11 %), 4 % jako sulfát (síran) a po 1 %
jako 6-methylthioguanin a 6-methotrexát (6-MTG, resp. 6-MTX). Po 13 hodinách po podání se tyto
poměry změnily na 2 % 6--G, 5 % 6-TX, 24 % 6-TUA, 18 % sulfát (síran), 34 % 6-MTG a 10 %
6-MTX.

U jednoho pacienta, kterému bylo podáno 121 mg 35S-6-TG perorálně byly jako hlavní složky
nalezeny kojugované sulfáty (sírany) a 6-MTG; byla pozorována pouze malá množství 6-TG a 6-TUA
(< 0,3 % každého). U dětí byly po intravenózním podání dávek 10, resp. 20 mg/m2/h popsány
průměrné hodnoty clearance v rovnovážném stavu 987, resp. 608 ml/min/m2, což naznačuje, že
kinetika 6-TG může být kapacitně omezena. Později to bylo potvrzeno u tří dospělých, kde průměrná
clearance po jedné perorální dávce 40 mg thioguaninu ve formě tablety byla 588 (SD, 413; rozsah – 880) ml/min/m2.

Žádná studie neuváděla hodnoty clearance pro nukleotidy s navázaným thioguaninem (6-TGN) po
podání 6-TG. Po intravenózním podání u pacientů se zánětlivým onemocněním střeva byl medián
přežití červených krvinek s 6-TGN (t½) 111,8 hodin (rozsah 51,7 – 164,3), což bylo obdobné mediánu
přežití červených krvinek s 6-TGN po perorálním podání t½: 107,6 hodin (rozsah 47,3 – 140,8).