Kuvan Bezpečnost (v těhotenství)

a účinnosti z hlediska zachování neurokognitivní funkce přípravku Kuvan 20 mg/kg/den v kombinaci
s dietou s omezením fenylalaninu u dětí s PKU mladších 7 let v době zařazení do studie. V rámci první
části studie části studie přiměřenými věku pacienta a monitorována bezpečnost při dlouhodobém používání u pacientů
reagujících na přípravek Kuvan. Pacienti s již existujícím zhoršením neurokognitivní funkce byli ze studie vyřazeni. Do první části studie bylo zařazeno devadesát tři pacientů; do druhé části bylo
zařazeno 65 pacientů, z nichž 49 pacientů v plném rozsahu stupnice IQ
Střední hodnoty indexů diety byly udržovány v rozmezí 133 μmol/l až 375 μmol/l obsahu fenylalaninu
v krvi ve všech věkových skupinách ve všech časových bodech. Ve výchozím stavu byla střední
hodnota skóre Bayley-III IV
Mezi 62 pacienty s nejméně dvěma hodnoceními FSIQ byla dolní mez 95% intervalu spolehlivosti
střední hodnoty změny za průměrně 2leté období -1,6 bodu v rozmezí klinicky očekávané odchylky
±5 bodů. U dětí, které byly v době zařazení do studie mladší 7 let, nebyly zjištěny žádné další
nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým používáním přípravku Kuvan při průměrné době trvání
6,5 roku.

K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jinou
lékovou formou stejné léčivé látky BH4.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání rozpuštěné tablety se sapropterin vstřebává a průměrná maximální koncentrace
v krvi sapropterinu jsou ovlivněny příjmem potravy. Absorpce sapropterinu je vyšší po příjmu potravy
s vysokým obsahem tuku a kalorií ve srovnání se stavem nalačno, což vyvolá v průměru o 40–85 %
vyšší maximální průměrné koncentrace v krvi 4 až 5 hodin po podání.

Absolutní biologická dostupnost nebo biologická dostupnost u člověka po perorálním podání
není známa.

Distribuce

V neklinických studiích byl sapropterin na základě hodnocení hladin koncentrace celkového
a redukovaného biopterinu primárně distribuován v ledvinách, nadledvinách a játrech. U potkanů byla
zjištěna distribuce intravenózně podaného radioaktivně značeného sapropterinu v plodech. Vylučování
celkového biopterinu do mateřského mléka bylo prokázáno u potkanů po intravenózním podání.
Nebylo pozorováno žádné zvýšení celkových koncentrací biopterinu ani u plodů ani v mateřském
mléce u potkanů po perorálním podání sapropterin-hydrochloridu v dávce 10 mg/kg.

Biotransformace

Sapropterin-dihydrochlorid se primárně metabolizuje v játrech na dihydrobiopterin a biopterin.
Protože sapropterin-dihydrochlorid je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, může být
odůvodněně očekáváno, že podstupuje stejnou biotransformaci, včetně regenerace 6R-BH4.

Eliminace

U potkanů se sapropterin-dihydrochlorid po intravenózním podání vylučuje hlavně močí. Po
perorálním podání se vylučuje hlavně stolicí, zatímco malá množství jsou vylučována močí.

Populační farmakokinetika

Analýza populační farmakokinetiky sapropterinu zahrnující pacienty od narození do 49 let prokázala,
že tělesná hmotnost je jedinou kovariátou významně ovlivňující clearance nebo distribuční objem.

Lékové interakce

Studie in vitro
Sapropterin in vitro neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo
CYP3A4/5, ani neindukuje CYP1A2, 2B6 nebo 3A4/5.

Podle studie in vitro má sapropterin-dihydrochlorid potenciál inhibovat p-glykoprotein a protein rezistence rakoviny prsu vyžaduje vyšší koncentraci přípravku Kuvan ve střevě než inhibice P-gp, protože inhibiční potenciál
ve střevě pro BCRP
Studie in vivo
U zdravých subjektů nemělo podávání jedné dávky přípravku Kuvan v maximální terapeutické dávce
20 mg/kg žádný účinek na farmakokinetiku jedné dávky současně podávaného digoxinu gppro BCRP, při současném podávání přípravku Kuvan nepravděpodobné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti respirační, kardiovaskulární, genitourinárnípro člověka.

U potkanů byl po chronickém perorálním podávání sapropterin-dihydrochloridu v dávkách stejných
nebo mírně přesahujících maximální doporučenou dávku u člověka pozorován zvýšený výskyt změn
mikroskopické morfologie renálních buněk
Bylo zjištěno, že sapropterin má slabé mutagenní účinky u bakteriálních buněk a v plicích
a ovariálních buňkách čínského křečíka byly detekovány zvýšené chromozomální aberace. Nebyly
však pozorovány genotoxické účinky sapropterinu během in vitro testu u humánních lymfocytů
a rovněž během in vivo mikronukleárních testů u myší.

V perorální studii kancerogenity u myší nebyla při denních dávkách až 250 mg/kg vyšší, než jsou terapeutické dávky u člověka
Zvracení bylo pozorováno jak ve studiích farmakologie vztahující se k bezpečnosti, tak ve studiích
opakované toxicity. Předpokládá se, že zvracení souvisí s pH roztoku obsahujícího sapropterin.

Nebyl zjištěn žádný důkaz o teratogenních účincích u potkanů a králíků v dávkách asi 3 až 10krát
vyšších, než je maximální doporučená dávka u člověka vypočtená podle plochy tělesného povrchu.