PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kuvan 100 mg rozpustné tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna rozpustná tableta obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg 77 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Rozpustná tableta.
Téměř bílá až světle žlutá rozpustná tableta, na jedné straně vytištěno „177“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninemie věkových skupin s fenylketonurií bod 4.2
Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninemie všech věkových skupin s deficitem tetrahydrobiopterinu tuto léčbu
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kuvan musí být zahájena a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou
fenylketonurie a deficitu BH4.

Při užívání tohoto léčivého přípravku je nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu
a celkového příjmu bílkovin, aby byla zajištěna odpovídající kontrola hladin fenylalaninu v krvi
a nutriční rovnováhy.

Protože HPA v důsledku buď PKU nebo deficitu BH4 je chronické onemocnění, je při průkazu
odpovědi na léčbu přípravek Kuvan určen k dlouhodobému použití
Dávkování

PKU
Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s PKU je 10 mg/kg tělesné
hmotnosti jednou denně. Pro dosažení a udržení odpovídajících hladin fenylalaninu v krvi lékař dávku
upraví obvykle v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den.

Deficit BHÚvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg
tělesné hmotnosti celkové denní dávky. Dávky mohou být upraveny až na celkem 20 mg/kg na den.

Kuvan je k dispozici jako 100 mg tablety. Denní dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti má být
zaokrouhlena na nejbližší násobek 100. Například vypočtená dávka 401 až 450 mg má být
zaokrouhlena dolů na 400 mg, což odpovídá 4 tabletám. Vypočtená dávka 451 mg až 499 mg má být
zaokrouhlena nahoru na 500 mg, což odpovídá 5 tabletám.

Úprava dávkování
Léčba sapropterinem může snížit hladiny fenylalaninu v krvi pod požadovanou terapeutickou hladinu.
Pro dosažení a udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být
nutná úprava dávky přípravku Kuvan nebo úprava příjmu fenylalaninu.

Jeden až dva týdny po každé úpravě dávky by měly být zvláště u dětí vyšetřeny hladiny fenylalaninu
a tyrosinu v krvi a poté by měly být často sledovány pod dohledem ošetřujícího lékaře.

Pokud je během léčby přípravkem Kuvan pozorována nedostatečná kontrola hladin fenylalaninu
v krvi, má být před zvážením úpravy dávkování sapropterinu přezkoumáno, zda pacient dodržuje
předepsanou léčbu a dietu.

Přerušení léčby má být provedeno pouze pod dohledem lékaře. Může být nutné častější monitorování,
protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvýšit. Pro udržení hladin fenylalaninu v krvi
v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava diety.

Stanovení odpovědi na léčbu
Prvořadý význam má co nejvčasnější zahájení léčby, aby se zabránilo výskytu ireverzibilních
klinických projevů neurologických poruch u pediatrických pacientů a kognitivních deficitů
a psychiatrických poruch u dospělých v důsledku trvalého zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Odpověď na tento léčivý přípravek se stanoví podle snížení hladiny fenylalaninu v krvi. Hladiny
fenylalaninu v krvi mají být kontrolovány před podáním přípravku Kuvan a po 1 týdnu užívání
v doporučené úvodní dávce. Pokud je pozorováno neuspokojivé snížení hladin fenylalaninu v krvi,
pak může být dávka zvýšena týdně na maximální dávku 20 mg/kg/den s pokračujícím týdenním
monitorováním hladin fenylalaninu v krvi po dobu jednoho měsíce. Příjem fenylalaninu v potravě má
být během této fáze udržován na konstantní úrovni.

Uspokojivá odpověď je definována jako ≥30 % snížení hladin fenylalaninu v krvi nebo dosažení
terapeutických cílových hladin fenylalaninu v krvi definovaných individuálně pro každého pacienta
ošetřujícím lékařem. Pacienti, kteří nedosáhnou této úrovně odpovědi během popsané jednoměsíční
testovací fáze, mají být považováni za nereagující na léčbu. Tito pacienti nemají být přípravkem
Kuvan léčeni a podávání přípravku Kuvan je třeba přerušit.

Jakmile je stanovena schopnost reagovat na léčivý přípravek, může být dávkování upraveno v rozmezí
od 5 do 20 mg/kg/den podle odpovědi na léčbu.

Doporučuje se, aby byly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi vyšetřeny jeden nebo dva týdny po
každé úpravě dávkování, a aby byly poté často monitorovány podle pokynů ošetřujícího lékaře.
Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí
podstupovat pravidelné klinické hodnocení v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj
Zvláštní populace
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při
předepisování starším pacientům je nutná opatrnost.

Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s insuficiencí ledvin nebo jater nebyla stanovena.
Při předepisování těmto pacientům je nutná opatrnost.

Pediatrická populace
Dávkování u dospělých, dětí a dospívajících je stejné.

Způsob podání

Tablety přípravku Kuvan mají být užívány s jídlem pro zvýšení absorpce.

U pacientů s fenylketonurií stejnou denní dobu, přednostně ráno.

U pacientů s deficitem BH4 rozdělte celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky podávané během dne.

Pacienti mají být upozorněni, aby nepolykali tobolku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

Předepsaný počet tablet má být vložen do sklenice nebo šálku s vodou, kde se mícháním rozpustí.
Může trvat několik minut, než se tablety rozpustí. Pro urychlení rozpuštění tablet je možné je rozdrtit.
V roztoku mohou být viditelné malé částice, které neovlivní účinnost přípravku. Roztok se má vypít
během 15 až 20 minut.

Pacienti s tělesnou hmotností nad 20 kg
Předepsaný počet tablet se vloží do sklenice nebo šálku s vodou o objemu 120 až 240 ml, kde se
mícháním rozpustí.

Děti s tělesnou hmotností do 20 kg
Měřicí prostředky nutné pro podání dávky u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg značkami ukazujícími 20, 40, 60, 80 ml; stříkačky pro perorální podání o objemu 10 ml a 20 ml
s odměrnými značkami po 1 mldodávány na specializovaná pediatrická pracoviště pro vrozené poruchy metabolismu, která je
poskytnou pečovatelům pacientů.

V závislosti na dávce uvedeném v tabulkách 1–4, přičemž objem roztoku, který má být podán, se vypočte podle předepsané
celkové denní dávky. Předepsaný počet tablet pro dávku 2, 5, 10 a 20 mg/kg/den by se měl vložit do
šálku uvedeno v tabulkách 1–4, a míchat, dokud se tablety nerozpustí.

Pokud je třeba podat pouze část roztoku, měl by se do stříkačky pro perorální podání nasát objem
roztoku, který má být podán. Roztok se pak může přenést do jiného šálku, z něhož bude léčivý
přípravek podáván. U malých dětí může být použita stříkačky pro perorální podání. Pro podání objemu
≤10 ml se má použít 10ml stříkačka pro perorální podání, pro podání objemu >10 ml se má použít
20ml stříkačka pro perorální podání.

Tabulka 1: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 2 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet tablet, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
4 1 80 3 6 1 80 4 8 1 80 5 10 1 80 6 12 1 80 7 14 1 80 8 16 1 80 9 18 1 80 10 20 1 80 11 22 1 80 12 24 1 80 13 26 1 80 14 28 1 80 15 30 1 80 16 32 1 80 17 34 1 80 18 36 1 80 19 38 1 80 20 40 1 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Tabulka 2: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 5 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet tablet, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
10 1 40 3 15 1 40 4 20 1 40 5 25 1 40 6 30 1 40 7 35 1 40 8 40 1 40 9 45 1 40 10 50 1 40 11 55 1 40 12 60 1 40 13 65 1 40 14 70 1 40 15 75 1 40 16 80 1 40 17 85 1 40 18 90 1 40 19 95 1 40 20 100 1 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Tabulka 3: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 10 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet tablet, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
20 1 20 3 30 1 20 4 40 1 20 5 50 1 20 6 60 1 20 7 70 1 20 8 80 1 20 9 90 1 20 10 100 1 20 11 110 2 40 12 120 2 40 13 130 2 40 14 140 2 40 15 150 2 40 16 160 2 40 17 170 2 40 18 180 2 40 19 190 2 40 20 200 2 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Tabulka 4: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 20 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet tablet, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
40 1 20 3 60 1 20 4 80 1 20 5 100 1 20 6 120 2 40 7 140 2 40 8 160 2 40 9 180 2 40 10 200 2 40 11 220 3 60 12 240 3 60 13 260 3 60 14 280 3 60 15 300 3 60 16 320 4 80 17 340 4 80 18 360 4 80 19 380 4 80 20 400 4 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Pro čištění by se měl píst vyjmout z válce stříkačky pro perorální podání. Obě části stříkačky pro
perorální podání a šálek by se měly opláchnout teplou vodou a nechat uschnout na vzduchu. Když je
stříkačka pro perorální podání suchá, měl by se píst zasunout zpět do válce. Stříkačka pro perorální
podání a šálek by se měly uložit pro další použití.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dodržování diety

Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu s omezením příjmu fenylalaninu a musí
podstupovat pravidelné klinické hodnocení v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj
Nízké hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi

Trvalá nebo recidivující dysfunkce metabolické dráhy fenylalanin-tyrosin-dihydroxy-L-fenylalanin
nízkým hladinám fenylalaninu v krvi během dětství souvisela s poruchou vývoje nervové soustavy.
Aktivní sledování příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin jsou při užívání přípravku Kuvan
nutné pro zajištění odpovídající kontroly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a rovnováhy
příjmu živin.

Jiná onemocnění

Během současně probíhajícího jiného onemocnění je doporučená konzultace s lékařem, protože
hladiny fenylalaninu se mohou zvýšit.

Konvulze

Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni
levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly
pozorovány konvulze, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti
Ukončení léčby

Po ukončení léčby se může objevit rebound fenomén, definovaný zvýšením hladin fenylalaninu v krvi
nad hladiny před léčbou.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoli současné podávání inhibitorů dihydrofolátreduktázy studováno, mohou takovéto přípravky vzájemně interferovat s metabolismem BH4. Při používání
těchto léčivých přípravků s přípravkem Kuvan je doporučená opatrnost.

BH4 je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého. Opatrnost je doporučena během současného užití
přípravku Kuvan se všemi léčivými přípravky, které vyvolávají vazodilataci přípravkůdusnatého fosfodiesterázy typu 5
Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni
levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly
pozorovány případy konvulzí, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Kuvan těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují
přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče těhotenství, embryonálního/fetálního vývoje,
porodu nebo postnatálního vývoje.

Údaje o maternálním a/nebo embryofetálním riziku souvisejícím s onemocněním, které jsou
k dispozici ze studie Maternal Phenylketonuria Collaborative Study s fenylketonuriíženám s fenylketonurií spojeny s velmi vysokou incidencí neurologických, srdečních a růstových anomálií a s faciálním
dysmorfismem.
Před a v průběhu těhotenství musí být proto přísně kontrolovány hladiny fenylalaninu v krvi matky.
Pokud nejsou hladiny fenylalaninu v krvi matky před a v průběhu těhotenství přísně kontrolovány,
mohlo by to mít nežádoucí účinky pro matku a plod. První volbou léčby u této skupiny pacientek je
lékařem kontrolovaná restrikce příjmu fenylalaninu v potravě před a v průběhu těhotenství.

Použití přípravku Kuvan by mělo být zváženo, pouze pokud přísná dietní opatření nesnižují
odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Při předepisování těhotným ženám je nutná
opatrnost.

Kojení

Není známo, zda se sapropterin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kuvan
se během kojení nemá podávat.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky sapropterinu na mužskou a ženskou
fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kuvan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky se vyskytly asi u 35 % z 579 pacientů ve věku 4 roky a starších, kteří byli léčeni
sapropterin-dihydrochloridem hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy a rinorea.

V další klinické studii mělo nežádoucí účinky přibližně 30 % z 27 dětí ve věku do 4 let, které byly
léčeny sapropterin-dihydrochloridem účinky byly „snížená hladina aminokyseliny“
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V pivotních klinických studiích s přípravkem Kuvan a z postmarketingových zkušeností byly
identifikovány následující nežádoucí účinky.

Následující definice platí pro vyjadřování četnosti, jak je dále použito:
Velmi časté <1/1000
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému
Není známo: hypersenzitivní reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hypofenylalaninemie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: rinorea
Časté: faryngolaryngeální bolest, nosní kongesce, kašel

Gastrointestinální poruchy
Časté: průjem, zvracení, abdominální bolest, dyspepsie, nauzea
Není známo: gastritida, ezofagitida

Pediatrická populace
Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly v zásadě podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při dávkách přípravku Kuvan překračujících doporučenou maximální dávku 20 mg/kg denně byly
hlášeny bolest hlavy a závratě. Léčba předávkování má být symptomatická. Ve studii s jednou
supraterapeutickou dávkou 100 mg/kg zkrácení intervalu QT existující zkrácený QT interval

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku

Hyperfenylalaninemie a je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalanin-
hydroxylázu v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo
recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu
tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz
pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan.

Podstatou podávání přípravku Kuvan u pacientů s PKU reagujících na BH4 je zvýšení aktivity
porušené fenylalanin-hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolismu fenylalaninu,
který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo snížení další
akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod podávání přípravku
Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin BH4 a tím obnova aktivity
fenylalanin-hydroxylázy.

Klinická účinnost

Do fáze 3 klinického vývoje u přípravku Kuvan byly zařazeny dvě randomizované, placebem
kontrolované studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost přípravku Kuvan na
snížení hladin fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě.

U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při
vstupním vyšetření, snížil saptopterin-dihydrochlorid v dávce 10 mg/kg/den ve srovnání s placebem
signifikantně hladiny fenylalaninu v krvi. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou
přípravkem Kuvan a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými fenylalaninu v krvi 843 ± 300 μmol/l a 888 ± 323 μmol/l. Průměrné fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6týdenní fáze studie bylo 236 ± 257 μmol/l pro
skupinu léčenou přípravkem Kuvan placebovou skupinu ≥ 600 μmol/l mělo 41,9 % kteří dostávali placebo, hladiny fenylalaninu v krvi < 600 μmol/l na konci 6týdenní fáze studie

V samostatné 10týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami
fenylalaninu v krvi kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu fenylalaninu ≤ 480 μmol/l při zařazenídihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně sníženy;
průměrné Po 3 týdnech pokračovaly subjekty ve skupině sapropterinu a placeba v dietě s omezením fenylalaninu
a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných fenylalaninových
doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi < 360 μmol/lvýznamný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou placeba. Průměrné ± SD
zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,5 ± 13,3 mg/kg/den pro skupinu léčenou saptopterin-
dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,3 ± 5,3 mg/kg/den pro skupinu placeba
v potravě 38,4 ± 21,6 mg/kg/den během léčby saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve
srovnání s 15,7 ± 7,2 mg/kg/den před léčbou.

Pediatrická populace

Bezpečnost, účinnost a populační farmakokinetika přípravku Kuvan u pediatrických pacientů ve věku
<7 let byly hodnoceny ve dvou otevřených studiích.

První studie byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie prováděná u dětí ve
věku <4 let s potvrzenou diagnózou PKU.
56 pediatrických pacientů s PKU ve věku <4 let bylo randomizováno v poměru 1:1 buď pro léčbu
přípravkem Kuvan v dávce 10 mg/kg/den společně s dietou s omezením fenylalaninu pouze pro dietu s omezením fenylalaninu
Cílem bylo, aby si všichni pacienti udrželi hladiny fenylalaninu v krvi v rozmezí 120–360 μmol/l
studie. Pokud se přibližně po 4 týdnech pacientova tolerance fenylalaninu nezvýšila o >20 % oproti
výchozímu stavu, byla dávka přípravku Kuvan zvýšena v jednom kroku na 20 mg/kg/den.

Výsledky této studie prokázaly, že denní dávky 10 nebo 20 mg/kg/den přípravku Kuvan společně
s dietou s omezením fenylalaninu vedly k statisticky významným zlepšením tolerance fenylalaninu v
potravě v porovnání se samotnou dietou s omezením fenylalaninu při udržení hladin fenylalaninu v
krvi v cílovém rozmezí ve skupině užívající přípravek Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu byla 80,6 mg/kg/den
a byla statisticky významně vyšší ve skupině se samotnou dietou s omezením fenylalaninu klinické studie pacienti vykazovali toleranci fenylalaninu ve stravě, když byli léčeni přípravkem
Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu, s prokazatelným benefitem v průběhu 3,5 roku.

Druhá studie byla multicentrická, nekontrolovaná, otevřená studie určená k vyhodnocení bezpečnosti
a účinnosti z hlediska zachování neurokognitivní funkce přípravku Kuvan 20 mg/kg/den v kombinaci
s dietou s omezením fenylalaninu u dětí s PKU mladších 7 let v době zařazení do studie. V rámci první
části studie části studie přiměřenými věku pacienta a monitorována bezpečnost při dlouhodobém používání u pacientů
reagujících na přípravek Kuvan. Pacienti s již existujícím zhoršením neurokognitivní funkce byli ze studie vyřazeni. Do první části studie bylo zařazeno devadesát tři pacientů; do druhé části bylo
zařazeno 65 pacientů, z nichž 49 pacientů v plném rozsahu stupnice IQ
Střední hodnoty indexů diety byly udržovány v rozmezí 133 μmol/l až 375 μmol/l obsahu fenylalaninu
v krvi ve všech věkových skupinách ve všech časových bodech. Ve výchozím stavu byla střední
hodnota skóre Bayley-III IV
Mezi 62 pacienty s nejméně dvěma hodnoceními FSIQ byla dolní mez 95% intervalu spolehlivosti
střední hodnoty změny za průměrně 2leté období -1,6 bodu v rozmezí klinicky očekávané odchylky
±5 bodů. U dětí, které byly v době zařazení do studie mladší 7 let, nebyly zjištěny žádné další
nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým používáním přípravku Kuvan při průměrné době trvání
6,5 roku.

K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jinou
lékovou formou stejné léčivé látky BH4.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání rozpuštěné tablety se sapropterin vstřebává a průměrná maximální koncentrace
v krvi sapropterinu jsou ovlivněny příjmem potravy. Absorpce sapropterinu je vyšší po příjmu potravy
s vysokým obsahem tuku a kalorií ve srovnání se stavem nalačno, což vyvolá v průměru o 40–85 %
vyšší maximální průměrné koncentrace v krvi 4 až 5 hodin po podání.

Absolutní biologická dostupnost nebo biologická dostupnost u člověka po perorálním podání
není známa.

Distribuce

V neklinických studiích byl sapropterin na základě hodnocení hladin koncentrace celkového
a redukovaného biopterinu primárně distribuován v ledvinách, nadledvinách a játrech. U potkanů byla
zjištěna distribuce intravenózně podaného radioaktivně značeného sapropterinu v plodech. Vylučování
celkového biopterinu do mateřského mléka bylo prokázáno u potkanů po intravenózním podání.
Nebylo pozorováno žádné zvýšení celkových koncentrací biopterinu ani u plodů ani v mateřském
mléce u potkanů po perorálním podání sapropterin-hydrochloridu v dávce 10 mg/kg.

Biotransformace

Sapropterin-dihydrochlorid se primárně metabolizuje v játrech na dihydrobiopterin a biopterin.
Protože sapropterin-dihydrochlorid je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, může být
odůvodněně očekáváno, že podstupuje stejnou biotransformaci, včetně regenerace 6R-BH4.

Eliminace

U potkanů se sapropterin-dihydrochlorid po intravenózním podání vylučuje hlavně močí. Po
perorálním podání se vylučuje hlavně stolicí, zatímco malá množství jsou vylučována močí.

Populační farmakokinetika

Analýza populační farmakokinetiky sapropterinu zahrnující pacienty od narození do 49 let prokázala,
že tělesná hmotnost je jedinou kovariátou významně ovlivňující clearance nebo distribuční objem.

Lékové interakce

Studie in vitro
Sapropterin in vitro neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo
CYP3A4/5, ani neindukuje CYP1A2, 2B6 nebo 3A4/5.

Podle studie in vitro má sapropterin-dihydrochlorid potenciál inhibovat p-glykoprotein a protein rezistence rakoviny prsu vyžaduje vyšší koncentraci přípravku Kuvan ve střevě než inhibice P-gp, protože inhibiční potenciál
ve střevě pro BCRP
Studie in vivo
U zdravých subjektů nemělo podávání jedné dávky přípravku Kuvan v maximální terapeutické dávce
20 mg/kg žádný účinek na farmakokinetiku jedné dávky současně podávaného digoxinu gppro BCRP, při současném podávání přípravku Kuvan nepravděpodobné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti respirační, kardiovaskulární, genitourinárnípro člověka.

U potkanů byl po chronickém perorálním podávání sapropterin-dihydrochloridu v dávkách stejných
nebo mírně přesahujících maximální doporučenou dávku u člověka pozorován zvýšený výskyt změn
mikroskopické morfologie renálních buněk
Bylo zjištěno, že sapropterin má slabé mutagenní účinky u bakteriálních buněk a v plicích
a ovariálních buňkách čínského křečíka byly detekovány zvýšené chromozomální aberace. Nebyly
však pozorovány genotoxické účinky sapropterinu během in vitro testu u humánních lymfocytů
a rovněž během in vivo mikronukleárních testů u myší.

V perorální studii kancerogenity u myší nebyla při denních dávkách až 250 mg/kg vyšší, než jsou terapeutické dávky u člověka
Zvracení bylo pozorováno jak ve studiích farmakologie vztahující se k bezpečnosti, tak ve studiích
opakované toxicity. Předpokládá se, že zvracení souvisí s pH roztoku obsahujícího sapropterin.

Nebyl zjištěn žádný důkaz o teratogenních účincích u potkanů a králíků v dávkách asi 3 až 10krát
vyšších, než je maximální doporučená dávka u člověka vypočtená podle plochy tělesného povrchu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Hydrogenfosforečnan vápenatý
Krospovidon typ A
Kyselina askorbová Natrium-stearyl-fumarát
Riboflavin
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvičky jsou uzavřeny pomocí hliníkového
uzávěru. Lahvička obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem
Lahvička obsahuje 30, 120 nebo 240 tablet.

lahvička v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Zacházení s přípravkem

Pacienti by měli být informováni, aby nepolykali kapsli s vysoušecím prostředkem, která se nachází
v lahvičce.

Návod pro použití viz bod 4.2.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 2. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Datum revize textu:{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok
Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok

Jeden sáček obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden sáček obsahuje 0,3 mmol
Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok

Jeden sáček obsahuje sapropterini dihydrochloridum 500 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden sáček obsahuje 1,6 mmol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální roztok
Téměř bílý až světle žlutý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninemie věkových skupin s fenylketonurií bod 4.2
Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninemie všech věkových skupin s deficitem tetrahydrobiopterinu tuto léčbu
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kuvan musí být zahájena a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou
fenylketonurie a deficitu BH4.

Při užívání tohoto léčivého přípravku je nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu
a celkového příjmu bílkovin, aby byla zajištěna odpovídající kontrola hladin fenylalaninu v krvi
a nutriční rovnováhy.

Protože HPA v důsledku buď PKU nebo deficitu BH4 je chronické onemocnění, je při průkazu
odpovědi na léčbu přípravek Kuvan určen k dlouhodobému použití
Dávkování

PKU
Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s PKU je 10 mg/kg tělesné
hmotnosti jednou denně. Pro dosažení a udržení odpovídajících hladin fenylalaninu v krvi lékař dávku
upraví obvykle v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den.

Deficit BHÚvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg
tělesné hmotnosti celkové denní dávky. Dávky mohou být upraveny až na celkem 20 mg/kg na den.

U pacientů s tělesnou hmotností nad 20 kg by vypočítaná denní dávka založená na tělesné hmotnosti
měla být zaokrouhlena na nejbližší násobek 100 mg.

Úprava dávkování
Léčba sapropterinem může snížit hladiny fenylalaninu v krvi pod požadovanou terapeutickou hladinu.
Pro dosažení a udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být
nutná úprava dávky přípravku Kuvan nebo úprava příjmu fenylalaninu.

Jeden až dva týdny po každé úpravě dávky by měly být zvláště u dětí vyšetřeny hladiny fenylalaninu
a tyrosinu v krvi a poté by měly být často sledovány pod dohledem ošetřujícího lékaře.

Pokud je během léčby přípravkem Kuvan pozorována nedostatečná kontrola hladin fenylalaninu
v krvi, má být před zvážením úpravy dávkování sapropterinu přezkoumáno, zda pacient dodržuje
předepsanou léčbu a dietu.

Přerušení léčby má být provedeno pouze pod dohledem lékaře. Může být nutné častější monitorování,
protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvýšit. Pro udržení hladin fenylalaninu v krvi
v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava diety.

Stanovení odpovědi na léčbu
Prvořadý význam má co nejvčasnější zahájení léčby, aby se zabránilo výskytu ireverzibilních
klinických projevů neurologických poruch u pediatrických pacientů a kognitivních deficitů
a psychiatrických poruch u dospělých v důsledku trvalého zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Odpověď na tento léčivý přípravek se stanoví podle snížení hladiny fenylalaninu v krvi. Hladiny
fenylalaninu v krvi mají být kontrolovány před podáním přípravku Kuvan a po 1 týdnu užívání
v doporučené úvodní dávce. Pokud je pozorováno neuspokojivé snížení hladin fenylalaninu v krvi,
pak může být dávka zvýšena týdně na maximální dávku 20 mg/kg/den s pokračujícím týdenním
monitorováním hladin fenylalaninu v krvi po dobu jednoho měsíce. Příjem fenylalaninu v potravě má
být během této fáze udržován na konstantní úrovni.

Uspokojivá odpověď je definována jako ≥30 % snížení hladin fenylalaninu v krvi nebo dosažení
terapeutických cílových hladin fenylalaninu v krvi definovaných individuálně pro každého pacienta
ošetřujícím lékařem. Pacienti, kteří nedosáhnou této úrovně odpovědi během popsané jednoměsíční
testovací fáze, mají být považováni za nereagující na léčbu. Tito pacienti nemají být přípravkem
Kuvan léčeni a podávání přípravku Kuvan je třeba přerušit.

Jakmile je stanovena schopnost reagovat na léčivý přípravek, může být dávkování upraveno v rozmezí
od 5 do 20 mg/kg/den podle odpovědi na léčbu.

Doporučuje se, aby byly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi vyšetřeny jeden nebo dva týdny po
každé úpravě dávkování, a aby byly poté často monitorovány podle pokynů ošetřujícího lékaře.
Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí
podstupovat pravidelné klinické hodnocení v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj
Zvláštní populace
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při
předepisování starším pacientům je nutná opatrnost.

Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s insuficiencí ledvin nebo jater nebyla stanovena.
Při předepisování těmto pacientům je nutná opatrnost.

Pediatrická populace
Dávkování u dospělých, dětí a dospívajících je stejné.

Způsob podání

Přípravek Kuvan se má užívat s jídlem pro zvýšení absorpce.

U pacientů s fenylketonurií stejnou denní dobu, přednostně ráno.

U pacientů s deficitem BH4 rozdělte celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky podávané během dne.

Roztok je zapotřebí spotřebovat do 30 minut od počátečního rozpuštění. Nepoužitý roztok je nutno po
podání zlikvidovat.

Pacienti s tělesnou hmotností nad 20 kg
Obsah sáčku
Děti s tělesnou hmotností do 20 kg Měřicí prostředky nutné pro podání dávky u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg značkami ukazujícími 20, 40, 60, 80 ml; stříkačky pro perorální podání o objemu 10 ml a 20 ml
s odměrnými značkami po 1 mldodávány na specializovaná pediatrická pracoviště pro vrozené poruchy metabolismu, která je
poskytnou pečovatelům pacientů.

Příslušný počet 100mg sáčků se má rozpustit v objemu vody uvedeném v tabulkách 1–4 na základě
předepsané celkové denní dávky.

Pokud je třeba podat pouze část roztoku, měl by se do stříkačky pro perorální podání nasát objem
roztoku, který má být podán. Roztok se pak může přenést do jiného šálku, z něhož bude léčivý
přípravek podáván. U malých dětí může být použita stříkačky pro perorální podání. Pro podání objemu
≤10 ml se má použít 10ml stříkačka pro perorální podání, pro podání objemu >10 ml se má použít
20ml stříkačka pro perorální podání.

Tabulka 1: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 2 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet sáčků, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
4 1 80 3 6 1 80 4 8 1 80 5 10 1 80 6 12 1 80 7 14 1 80 8 16 1 80 9 18 1 80 10 20 1 80 11 22 1 80 12 24 1 80 13 26 1 80 14 28 1 80 15 30 1 80 16 32 1 80 17 34 1 80 18 36 1 80 19 38 1 80 20 40 1 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.

Tabulka 2: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 5 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet sáčků, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
10 1 40 3 15 1 40 4 20 1 40 5 25 1 40 6 30 1 40 7 35 1 40 8 40 1 40 9 45 1 40 10 50 1 40 11 55 1 40 12 60 1 40 13 65 1 40 14 70 1 40 15 75 1 40 16 80 1 40 17 85 1 40 18 90 1 40 19 95 1 40 20 100 1 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.

Tabulka 3: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 10 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet sáčků, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
20 1 20 3 30 1 20 4 40 1 20 5 50 1 20 6 60 1 20 7 70 1 20 8 80 1 20 9 90 1 20 10 100 1 20 11 110 2 40 12 120 2 40 13 130 2 40 14 140 2 40 15 150 2 40 16 160 2 40 17 170 2 40 18 180 2 40 19 190 2 40 20 200 2 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.

Tabulka 4: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg – 20 mg/kg den

Hmotnost
Celková
dávka
Počet sáčků, které
je třeba rozpustit
Objem roztoku
Objem roztoku,
který má být podán
40 1 20 3 60 1 20 4 80 1 20 5 100 1 20 6 120 2 40 7 140 2 40 8 160 2 40 9 180 2 40 10 200 2 40 11 220 3 60 12 240 3 60 13 260 3 60 14 280 3 60 15 300 3 60 16 320 4 80 17 340 4 80 18 360 4 80 19 380 4 80 20 400 4 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minut po rozpuštění prášku.

Při čištění se má píst vyjmout z válce stříkačky pro perorální podání. Obě části stříkačky pro perorální
podání a šálek se opláchnou teplou vodou a nechají uschnout na vzduchu. Když je stříkačka pro
perorální podání suchá, měl by se píst zasunout zpět do válce. Stříkačka pro perorální podání a šálek
se mají uložit pro další použití.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dodržování diety

Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu s omezením příjmu fenylalaninu a musí
podstupovat pravidelné klinické hodnocení v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj
Nízké hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi

Trvalá nebo recidivující dysfunkce metabolické dráhy fenylalanin-tyrosin-dihydroxy-L-fenylalanin
nízkým hladinám fenylalaninu v krvi během dětství souvisela s poruchou vývoje nervové soustavy.
Aktivní sledování příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin jsou při užívání přípravku Kuvan
nutné pro zajištění odpovídající kontroly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a rovnováhy
příjmu živin.

Jiná onemocnění

Během současně probíhajícího jiného onemocnění je doporučená konzultace s lékařem, protože
hladiny fenylalaninu se mohou zvýšit.

Konvulze

Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni
levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly
pozorovány konvulze, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti
Ukončení léčby

Po ukončení léčby se může objevit rebound fenomén, definovaný zvýšením hladin fenylalaninu v krvi
nad hladiny před léčbou.

Obsah draslíku

Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mmol v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.

Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mmol v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoli současné podávání inhibitorů dihydrofolátreduktázy studováno, mohou takovéto přípravky vzájemně interferovat s metabolismem BH4. Při používání
těchto léčivých přípravků s přípravkem Kuvan je doporučená opatrnost.

BH4 je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého. Opatrnost je doporučena během současného užití
přípravku Kuvan se všemi léčivými přípravky, které vyvolávají vazodilataci přípravkůdusnatého fosfodiesterázy typu 5
Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni
levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly
pozorovány případy konvulzí, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Kuvan těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují
přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče těhotenství, embryonálního/fetálního vývoje,
porodu nebo postnatálního vývoje.

Údaje o maternálním a/nebo embryofetálním riziku souvisejícím s onemocněním, které jsou
k dispozici ze studie Maternal Phenylketonuria Collaborative Study s fenylketonuriíženám s fenylketonurií spojeny s velmi vysokou incidencí neurologických, srdečních a růstových anomálií a s faciálním
dysmorfismem.

Před a v průběhu těhotenství musí být proto přísně kontrolovány hladiny fenylalaninu v krvi matky.
Pokud nejsou hladiny fenylalaninu v krvi matky před a v průběhu těhotenství přísně kontrolovány,
mohlo by to mít nežádoucí účinky pro matku a plod. První volbou léčby u této skupiny pacientek je
lékařem kontrolovaná restrikce příjmu fenylalaninu v potravě před a v průběhu těhotenství.

Použití přípravku Kuvan by mělo být zváženo, pouze pokud přísná dietní opatření nesnižují
odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Při předepisování těhotným ženám je nutná
opatrnost.

Kojení

Není známo, zda se sapropterin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kuvan
se během kojení nemá podávat.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky sapropterinu na mužskou a ženskou
fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kuvan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky se vyskytly asi u 35 % z 579 pacientů ve věku 4 roky a starších, kteří byli léčeni
sapropterin-dihydrochloridem hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy a rinorea.

V další klinické studii mělo nežádoucí účinky přibližně 30 % z 27 dětí ve věku do 4 let, které byly
léčeny sapropterin-dihydrochloridem účinky byly „snížená hladina aminokyseliny“
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V pivotních klinických studiích s přípravkem Kuvan a z postmarketingových zkušeností byly
identifikovány následující nežádoucí účinky.

Následující definice platí pro vyjadřování četnosti, jak je dále použito:
Velmi časté <1/1000
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému
Není známo: hypersenzitivní reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hypofenylalaninemie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: rinorea
Časté: faryngolaryngeální bolest, nosní kongesce, kašel

Gastrointestinální poruchy
Časté: průjem, zvracení, abdominální bolest, dyspepsie, nauzea
Není známo: gastritida, ezofagitida

Pediatrická populace
Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly v zásadě podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při dávkách přípravku Kuvan překračujících doporučenou maximální dávku 20 mg/kg za den byly
hlášeny bolest hlavy a závratě. Léčba předávkování má být symptomatická. Ve studii s jednou
supraterapeutickou dávkou 100 mg/kg zkrácení intervalu QT existující zkrácený QT interval

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku

Hyperfenylalaninemie a je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalanin-
hydroxylázu v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo
recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu
tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz
pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan.

Podstatou podávání přípravku Kuvan u pacientů s PKU reagujících na BH4 je zvýšení aktivity
porušené fenylalanin-hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolismu fenylalaninu,
který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo snížení další
akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod podávání přípravku
Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin BH4 a tím obnova aktivity
fenylalanin-hydroxylázy.

Klinická účinnost

Do fáze 3 klinického vývoje u přípravku Kuvan byly zařazeny dvě randomizované, placebem
kontrolované studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost přípravku Kuvan na
snížení hladin fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě.

U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při
vstupním vyšetření, snížil saptopterin-dihydrochlorid v dávce 10 mg/kg/den ve srovnání s placebem
signifikantně hladiny fenylalaninu v krvi. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou
přípravkem Kuvan a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými fenylalaninu v krvi 843 ± 300 μmol/l a 888 ± 323 μmol/l. Průměrné fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6týdenní fáze studie bylo 236 ± 257 μmol/l pro
skupinu léčenou přípravkem Kuvan placebovou skupinu ≥ 600 μmol/l mělo 41,9 % kteří dostávali placebo, hladiny fenylalaninu v krvi < 600 μmol/l na konci 6týdenní fáze studie

V samostatné 10týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami
fenylalaninu v krvi kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu fenylalaninu ≤ 480 μmol/l při zařazenídihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně sníženy;
průměrné Po 3 týdnech pokračovaly subjekty ve skupině sapropterinu a placeba v dietě s omezením fenylalaninu
a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných fenylalaninových
doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi < 360 μmol/lvýznamný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou placeba. Průměrné ± SD
zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,5 ± 13,3 mg/kg/den pro skupinu léčenou saptopterin-
dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,3 ± 5,3 mg/kg/den pro skupinu placeba
v potravě 38,4 ± 21,6 mg/kg/den během léčby saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve
srovnání s 15,7 ± 7,2 mg/kg/den před léčbou.

Pediatrická populace

Bezpečnost, účinnost a populační farmakokinetika přípravku Kuvan u pediatrických pacientů ve věku
<7 let byly hodnoceny ve dvou otevřených studiích.

První studie byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie u dětí ve věku <4 let s
potvrzenou diagnózou PKU.
56 pediatrických pacientů s PKU ve věku <4 let bylo randomizováno v poměru 1:1 buď pro léčbu
přípravkem Kuvan v dávce 10 mg/kg/den společně s dietou s omezením fenylalaninu pouze pro dietu s omezením fenylalaninu
Cílem bylo, aby si všichni pacienti udrželi hladiny fenylalaninu v krvi v rozmezí 120–360 μmol/l
studie. Pokud se přibližně po 4 týdnech pacientova tolerance fenylalaninu nezvýšila o >20 % oproti
výchozímu stavu, byla dávka přípravku Kuvan zvýšena v jednom kroku na 20 mg/kg/den.

Výsledky této studie prokázaly, že denní dávky 10 nebo 20 mg/kg/den přípravku Kuvan společně
s dietou s omezením fenylalaninu vedly k statisticky významným zlepšením tolerance fenylalaninu v
potravě v porovnání se samotnou dietou s omezením fenylalaninu při udržení hladin fenylalaninu v
krvi v cílovém rozmezí ve skupině užívající přípravek Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu byla 80,6 mg/kg/den
a byla statisticky významně vyšší ve skupině se samotnou dietou s omezením fenylalaninu klinické studie pacienti vykazovali toleranci fenylalaninu ve stravě, když byli léčeni přípravkem
Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu, s prokazatelným benefitem v průběhu 3,5 roku.

Druhá studie byla multicentrická, nekontrolovaná, otevřená studie určená k vyhodnocení bezpečnosti
a účinnosti z hlediska zachování neurokognitivní funkce přípravku Kuvan 20 mg/kg/den v kombinaci
s dietou s omezením fenylalaninu u dětí s PKU mladších 7 let v době zařazení do studie. V rámci první
části studie části studie přiměřenými věku pacienta a monitorována bezpečnost při dlouhodobém používání u pacientů
reagujících na přípravek Kuvan. Pacienti s již existujícím zhoršením neurokognitivní funkce byli ze studie vyřazeni. Do první části studie bylo zařazeno devadesát tři pacientů; do druhé části bylo
zařazeno 65 pacientů, z nichž 49 pacientů v plném rozsahu stupnice IQ
Střední hodnoty indexů diety byly udržovány v rozmezí 133 μmol/l až 375 μmol/l obsahu fenylalaninu
v krvi ve všech věkových skupinách ve všech časových bodech. Ve výchozím stavu byla střední
hodnota skóre Bayley-III IV
Mezi 62 pacienty s nejméně dvěma hodnoceními FSIQ byla dolní mez 95% intervalu spolehlivosti
střední hodnoty změny za průměrně 2leté období -1,6 bodu v rozmezí klinicky očekávané odchylky
±5 bodů. U dětí, které byly v době zařazení do studie mladší 7 let, nebyly zjištěny žádné další
nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým používáním přípravku Kuvan při průměrné době trvání
6,5 roku.

K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jinou
lékovou formou stejné léčivé látky BH4.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání rozpuštěné tablety se sapropterin vstřebává a průměrná maximální koncentrace
v krvi sapropterinu jsou ovlivněny příjmem potravy. Absorpce sapropterinu je vyšší po příjmu potravy
s vysokým obsahem tuku a kalorií ve srovnání se stavem nalačno, což vyvolá v průměru o 40–85 %
vyšší maximální průměrné koncentrace v krvi 4 až 5 hodin po podání.

Absolutní biologická dostupnost nebo biologická dostupnost u člověka po perorálním podání
není známa.

Distribuce

V neklinických studiích byl sapropterin na základě hodnocení hladin koncentrace celkového
a redukovaného biopterinu primárně distribuován v ledvinách, nadledvinách a játrech. U potkanů byla
zjištěna distribuce intravenózně podaného radioaktivně značeného sapropterinu v plodech. Vylučování
celkového biopterinu do mateřského mléka bylo prokázáno u potkanů po intravenózním podání.
Nebylo pozorováno žádné zvýšení celkových koncentrací biopterinu ani u plodů ani v mateřském
mléce u potkanů po perorálním podání sapropterin-hydrochloridu v dávce 10 mg/kg.

Biotransformace

Sapropterin-dihydrochlorid se primárně metabolizuje v játrech na dihydrobiopterin a biopterin.
Protože sapropterin-dihydrochlorid je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, může být
odůvodněně očekáváno, že podstupuje stejnou biotransformaci, včetně regenerace 6R-BH4.

Eliminace

U potkanů se sapropterin-dihydrochlorid po intravenózním podání vylučuje hlavně močí. Po
perorálním podání se vylučuje hlavně stolicí, zatímco malá množství jsou vylučována močí.

Populační farmakokinetika

Analýza populační farmakokinetiky sapropterinu zahrnující pacienty od narození do 49 let prokázala,
že tělesná hmotnost je jedinou kovariátou významně ovlivňující clearance nebo distribuční objem.

Lékové interakce

Studie in vitro
Sapropterin in vitro neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo
CYP3A4/5, ani neindukuje CYP1A2, 2B6 nebo 3A4/5.

Podle studie in vitro má sapropterin-dihydrochlorid potenciál inhibovat p-glykoprotein a protein rezistence rakoviny prsu vyžaduje vyšší koncentraci přípravku Kuvan ve střevě než inhibice P-gp, protože inhibiční potenciál
ve střevě pro BCRP
Studie in vivo
U zdravých subjektů nemělo podávání jedné dávky přípravku Kuvan v maximální terapeutické dávce
20 mg/kg žádný účinek na farmakokinetiku jedné dávky současně podávaného digoxinu gppro BCRP, při současném podávání přípravku Kuvan nepravděpodobné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti respirační, kardiovaskulární, genitourinárnípro člověka.

U potkanů byl po chronickém perorálním podávání sapropterin-dihydrochloridu v dávkách stejných
nebo mírně přesahujících maximální doporučenou dávku u člověka pozorován zvýšený výskyt změn
mikroskopické morfologie renálních buněk
Bylo zjištěno, že sapropterin má slabé mutagenní účinky u bakteriálních buněk a v plicích
a ovariálních buňkách čínského křečíka byly detekovány zvýšené chromozomální aberace. Nebyly
však pozorovány genotoxické účinky sapropterinu během in vitro testu u humánních lymfocytů
a rovněž během in vivo mikronukleárních testů u myší.

V perorální studii kancerogenity u myší nebyla při denních dávkách až 250 mg/kg vyšší, než jsou terapeutické dávky u člověka
Zvracení bylo pozorováno jak ve studiích farmakologie vztahující se k bezpečnosti, tak ve studiích
opakované toxicity. Předpokládá se, že zvracení souvisí s pH roztoku obsahujícího sapropterin.

Nebyl zjištěn žádný důkaz o teratogenních účincích u potkanů a králíků v dávkách asi 3 až 10krát
vyšších, než je maximální doporučená dávka u člověka vypočtená podle plochy tělesného povrchu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Kalium-citrát Sukralóza Kyselina askorbová
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Laminovaný sáček z polyetylentereftalátu, hliníku, polyetylenu, tepelně zatavený na čtyřech stranách.
Vnitřní odtrhovací zářez je umístěn v rohu sáčku a slouží k usnadnění otevření sáčku.

Krabička obsahuje 30 sáčků.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Zacházení s přípravkem

Po rozpuštění přípravku Kuvan, prášku pro perorální roztok ve vodě, má roztok čirý, bezbarvý až žlutý
vzhled. Návod pro použití viz bod 4.2.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/481/004 sáček 100 mg
EU/1/08/481/005 sáček 500 mg


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 2. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kuvan 100 mg rozpustné tablety
sapropterini dihydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna rozpustná tableta obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg 77 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 rozpustných tablet
120 rozpustných tablet
240 rozpustných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání po rozpuštění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Lahvička přípravku Kuvan obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem trubičku nepolykejte.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Kuvan


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem je obsažen.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok
Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok
sapropterini dihydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg Jeden sáček obsahuje sapropterini dihydrochloridum 500 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje kalium-citrát

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 sáčků


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím nutno rozpustit. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Sáčky k jednorázovému použití.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy,
County Cork
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/481/004 sáček 100 mg
EU/1/08/481/005 sáček 500 mg


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Kuvan 100 mg
Kuvan 500 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem je obsažen.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK 100 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok
sapropterini dihydrochloridum


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Perorální podání


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK 500 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok
sapropterini dihydrochloridum


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Kuvan 100 mg rozpustné tablety
sapropterini dihydrochloridum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat
3. Jak se přípravek Kuvan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kuvan uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá

Kuvan obsahuje léčivou látku sapropterin, což je syntetická kopie vlastní látky označované jako
tetrahydrobiopterin fenylalanin pro tvorbu jiné aminokyseliny označované jako tyrosin.

Kuvan se používá k léčbě hyperfenylalaninémie jakéhokoli věku. HPA a PKU jsou důsledkem abnormálně vysokých hladin fenylalaninu v krvi, které
mohou být škodlivé. Kuvan snižuje tyto hladiny u některých pacientů, kteří reagují na BH4 a může
pomoci zvýšit množství fenylalaninu, který může být součástí potravy.

Tento přípravek se také používá k léčbě dědičného onemocnění označovaného jako deficit BHu pacientů jakéhokoli věku, při kterém tělo není schopno vytvářet dostatek BH4. Protože hladiny BHjsou velmi nízké, nemůže tělo využívat fenylalanin správně a jeho hladiny se zvyšují, což má
nežádoucí účinky. Dodáním BH4, který nemůže tělo vytvářet, snižuje Kuvan škodlivý nadbytek
fenylalaninu v krvi a zvyšuje snášenlivost potravy s obsahem fenylalaninu.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat

Neužívejte přípravek Kuvan
Jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Kuvan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zejména pokud:
- je Vám 65 let nebo více,
- máte potíže s ledvinami nebo játry,
- jste nemocnýzvýšení hladin fenylalaninu,
- jste náchylný
Jestliže jste léčena tyrosinu obsahuje a bude-li to nutné, může se rozhodnout upravit dávku přípravku nebo Vaši dietu.

Musíte pokračovat ve své dietní léčbě podle doporučení svého lékaře. Dietu neměňte bez porady se
svým lékařem. I když užíváte přípravek Kuvan, mohou se u Vás objevit závažné neurologické
problémy, pokud není hladina fenylalaninu v krvi odpovídajícím způsobem kontrolována. Lékař by
měl během Vaší léčby přípravkem Kuvan pokračovat v častém sledování hladiny fenylalaninu v krvi,
aby zajistil, že nebude příliš vysoká nebo příliš nízká.

Další léčivé přípravky a přípravek Kuvan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval- levodopu - přípravky k léčbě nádorových onemocnění - přípravky k léčbě bakteriální infekce - přípravky, které vyvolávají rozšíření cév
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Pokud jste těhotná, lékař Vám řekne, jak kontrolovat odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu.
Kdyby tyto hladiny nebyly důsledně kontrolovány před a během těhotenství, mohlo by to ohrozit Vás
i Vaše dítě. Lékař bude sledovat omezení příjmu fenylalaninu před a během těhotenství.

Pokud přísná dieta nesníží odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi, lékař zváží, zda
musíte nadále tento přípravek užívat.

Tento přípravek byste neměla užívat, pokud kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by přípravek Kuvan ovlivnil schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Kuvan
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Kuvan užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Dávkování při PKU
Doporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u pacientů s PKU je 10 mg na každý kilogram tělesné
hmotnosti. Užívejte přípravek Kuvan v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení vstřebávání, ve stejnou
denní dobu, přednostně ráno. Dávku může lékař upravit, obvykle mezi 5 a 20 mg na každý kilogram
tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu.

Dávkování při deficitu BHDoporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg na každý
kilogram tělesné hmotnosti. Užívejte přípravek Kuvan s jídlem pro zvýšení vstřebávání. Rozdělte
celkovou denní dávku do 2 až 3 dílčích dávek a užívejte během dne. Dávku může lékař upravit až na
20 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu.

Níže uvedená tabulka uvádí příklad výpočtu vhodné dávky

Tělesná hmotnost Počet tablet o síle 100 mg
10 1 20 2 30 3 40 4 50 5
Způsob podání
U pacientů s PKU se celková denní dávka užívá jednou denně vždy ve stejnou dobu, přednostně ráno.

U pacientů s deficitem BH4 se celková denní dávka rozděluje do 2 až 3 dílčích dávek užívaných
během dne.

Použití u všech pacientů
Vložte předepsaný počet tablet do sklenice nebo šálku s vodou přesně tak, jak je popsáno níže,
a míchejte, až se rozpustí.

Může trvat několik minut, než se tablety rozpustí. Pro urychlení rozpuštění lze tablety rozdrtit.
V roztoku mohou být viditelné malé částice, které nemají vliv na účinnost přípravku. Rozpuštěný
přípravek Kuvan vypijte spolu s jídlem během 15 až 20 minut od jeho přípravy.

Nepolykejte tobolku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

Použití u pacientů s tělesnou hmotností nad 20 kg
Vložte tablety do sklenice nebo šálku Použití u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg
Dávka vychází z tělesné hmotnosti. Bude se měnit s tím, jak Vaše dítě roste. Váš lékař Vás bude
informovat o:
 počtu tablet přípravku Kuvan potřebných pro jednu dávku,
 množství vody potřebném pro rozmíchání jedné dávky přípravku Kuvan,
 množství roztoku, které musíte podat svému dítěti jako předepsanou dávku.

Vaše dítě by mělo vypít roztok spolu s jídlem.

Podejte svému dítěti předepsané množství roztoku během 15 až 20 minut po rozpuštění. Pokud není
možné, abyste podalpřipravit nový roztok, protože nepoužitý roztok nemá být použit po více než 20 minutách.

Pomůcky nutné pro přípravu a podání dávky přípravku Kuvan Vašemu dítěti
 Počet tablet přípravku Kuvan potřebný pro jednu dávku
 Šálek na lék s odměrnými značkami 20, 40, 60 a 80 ml
 Sklenice nebo šálek
 Malá lžička nebo čistá pomůcka na rozmíchání
 Stříkačka pro perorální podání objemu ≤10 ml nebo 20ml stříkačka pro podání objemu >10 ml
Požádejte svého lékaře o šálek na lék pro rozpuštění tablet a o stříkačku pro perorální podání o objemu
10 ml nebo 20 ml, pokud tyto pomůcky nemáte.

Kroky pro přípravu a užívání Vaší dávky:
 Vložte předepsaný počet tablet do šálku na lék. Nalijte do šálku na lék potřebné množství vody
podle pokynů lékaře tablety přípravku Kuvansdělil Váš lékař. Míchejte tablety malou lžičkou nebo čistou pomůckou na míchání, dokud se
nerozpustí.
 Pokud Vám lékař řekl, abyste podalpodání do šálku na lék. Pomalým tahem za píst nasajte množství, které Vám sdělil Váš lékař.
 Pomalým stlačováním pístu přeneste všechen roztok v stříkačce pro perorální podání do
sklenice nebo šálku pro podávání tablety přípravku Kuvan ve 40 ml vody a podaldávkovací stříkačky pro perorální podání nasajete ve dvou krocích do 30 ml 10 ml10ml stříkačku pro perorální podání pro podání objemu ≤10 ml nebo 20ml stříkačku pro
perorální podání pro podání objemu >10 ml.
 Pokud je Vaše dítě příliš malé, takže nedokáže pít ze sklenice nebo šálku, můžete podat roztok
pomocí stříkačky pro perorální podání. Nasajte předepsaný objem roztoku připraveného v šálku
na lék a vložte hrot stříkačky pro perorální podání do úst dítěte. Namiřte hrot dávkovací
stříkačky pro perorální podání směrem ke tváři. Pomalu a krátce opakovaně stlačujte píst, dokud
není ze stříkačky pro perorální podání podán veškerý roztok.
 Veškerý zbývající roztok zlikvidujte. Vyjměte píst z válce stříkačky pro perorální podání.
Opláchněte obě části stříkačky pro perorální podání a šálek na lék horkou vodou a nechte je
uschnout na vzduchu. Když je dávkovací stříkačka pro perorální podání suchá, zasuňte píst zpět
do válce. Uložte stříkačku pro perorální podání a šálek na lék pro další použití.

Jestliže jste užilPokud užijete více přípravku Kuvan, než je předepsáno, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky,
které mohu zahrnovat bolest hlavy a závratě. Pokud užijete více přípravku Kuvan, než je předepsáno,
ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilv obvyklém čase.

Jestliže jste přestalNeukončujte užívání přípravku Kuvan bez předchozí porady se svým lékařem, protože hladiny
fenylalaninu ve Vaší krvi se mohou zvyšovat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Bylo hlášeno několik případů alergických reakcí frekvence není známa Pokud máte zarudlá svědící vystouplá místa na kůži otok jazyka a hrdla, kýcháte, sípavě dýcháte, máte závažné dechové potíže nebo závratě, může se
jednat o závažnou alergickou reakci na přípravek. Jestliže tyto známky zaznamenáte, okamžitě
vyhledejte svého lékaře.

Velmi časté Bolest hlavy a rýma.

Časté Bolest v krku, nosní kongesce nebo ucpání nosu, kašel, průjem, zvracení, bolest žaludku, příliš nízké
hladiny fenylalaninu v krvi, porucha trávení a pocit na zvracení a opatření“
Není známo Gastritida
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Kuvan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kuvan obsahuje
- Léčivou látkou je sapropterini dihydrochloridum. Jedna tableta obsahuje sapropterini
dihydrochloridum 100 mg - Pomocnými látkami jsou mannitol kyselina askorbová
Jak přípravek Kuvan vypadá a co obsahuje toto balení
Kuvan 100 mg rozpustné tablety jsou téměř bílé až světle žluté, na jedné straně vytištěno „177“.

Je k dispozici v lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem o obsahu 30, 120 nebo
240 rozpustných tablet. Lahvička obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy,
County Cork
Irsko

Výrobce
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy,
County Cork
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy
na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Příbalová informace: informace pro pacienta

Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok
sapropterini dihydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat
3. Jak se přípravek Kuvan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kuvan uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá

Kuvan obsahuje léčivou látku sapropterin, což je syntetická kopie vlastní látky označované jako
tetrahydrobiopterin fenylalanin pro tvorbu jiné aminokyseliny označované jako tyrosin.

Kuvan se používá k léčbě hyperfenylalaninémie jakéhokoli věku. HPA a PKU jsou důsledkem abnormálně vysokých hladin fenylalaninu v krvi, které
mohou být škodlivé. Kuvan snižuje tyto hladiny u některých pacientů, kteří reagují na BH4 a může
pomoci zvýšit množství fenylalaninu, který může být součástí potravy.

Tento přípravek se také používá k léčbě dědičného onemocnění označovaného jako deficit BHu pacientů jakéhokoli věku, při kterém tělo není schopno vytvářet dostatek BH4. Protože hladiny BHjsou velmi nízké, nemůže tělo využívat fenylalanin správně a jeho hladiny se zvyšují, což má
nežádoucí účinky. Dodáním BH4, který nemůže tělo vytvářet, snižuje Kuvan škodlivý nadbytek
fenylalaninu v krvi a zvyšuje snášenlivost potravy s obsahem fenylalaninu.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat

Neužívejte přípravek Kuvan
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Kuvan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zejména pokud:
- je Vám 65 let nebo více,
- máte potíže s ledvinami nebo játry,
- jste nemocnýzvýšení hladin fenylalaninu,
- jste náchylný
Jestliže jste léčenfenylalaninu a tyrosinu obsahuje a bude-li to nutné, může se rozhodnout upravit dávku přípravku nebo
Vaši dietu.

Musíte pokračovat ve své dietní léčbě podle doporučení svého lékaře. Dietu neměňte bez porady se
svým lékařem. I když užíváte přípravek Kuvan, mohou se u Vás objevit závažné neurologické
problémy, pokud není hladina fenylalaninu v krvi odpovídajícím způsobem kontrolována. Lékař by
měl během Vaší léčby přípravkem Kuvan pokračovat v častém sledování hladiny fenylalaninu v krvi,
aby zajistil, že nebude příliš vysoká nebo příliš nízká.

Další léčivé přípravky a přípravek Kuvan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval- levodopu - přípravky k léčbě nádorových onemocnění - přípravky k léčbě bakteriální infekce - přípravky, které vyvolávají rozšíření cév
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Pokud jste těhotná, lékař Vám řekne, jak kontrolovat odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu.
Kdyby tyto hladiny nebyly důsledně kontrolovány před a během těhotenství, mohlo by to ohrozit Vás
i Vaše dítě. Lékař bude sledovat omezení příjmu fenylalaninu před a během těhotenství.

Pokud přísná dieta nesníží odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi, lékař zváží, zda
musíte nadále tento přípravek užívat.

Tento přípravek byste neměla užívat, pokud kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by přípravek Kuvan ovlivnil schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek Kuvan obsahuje kalium-citrát Tento přípravek obsahuje 0,3 mmol u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.


3. Jak se přípravek Kuvan užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Dávkování při PKU
Doporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u pacientů s PKU je 10 mg na každý kilogram tělesné
hmotnosti. Užívejte přípravek Kuvan v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení vstřebávání, ve stejnou
denní dobu, přednostně ráno. Dávku může lékař upravit, obvykle mezi 5 a 20 mg na každý kilogram
tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu.

Dávkování při deficitu BHDoporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg na každý
kilogram tělesné hmotnosti. Užívejte přípravek Kuvan s jídlem pro zvýšení vstřebávání. Rozdělte
celkovou denní dávku do 2 až 3 dílčích dávek a užívejte během dne. Dávku může lékař upravit až na
20 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu.

Níže uvedená tabulka uvádí příklad výpočtu vhodné dávky

Tělesná hmotnost Počet 100 mg sáčků
10 1 20 2 30 3 40 4
Způsob podání
U pacientů s PKU se celková denní dávka užívá jednou denně vždy ve stejnou dobu, přednostně ráno.

U pacientů s deficitem BH4 se celková denní dávka rozděluje do 2 až 3 dílčích dávek užívaných
během dne.

Použití u pacientů s tělesnou hmotností nad 20 kg
Musíte vědět, jakou dávku prášku přípravku Kuvan Vám lékař předepsal. Pro vyšší dávky Vám může
lékař rovněž předepsat přípravek Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok. Ujistěte se, že víte, zda
máte pro přípravu své dávky používat přípravek Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok, nebo oba
léčivé přípravky. Otevřete sáček
Příprava sáčku Otevřete sáčekpřeříznutím na tečkované čáře v horním pravém rohu sáčku.
 Vyprázdněte obsah sáčkuKuvan ve vodě musí být roztok čirý, bezbarvý až žlutý.

Podávání léku
 Vypijte roztok do 30 minut.

Použití u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg
Pro přípravu přípravku Kuvan u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg požívejte pouze 100 mg sáčky.

Dávka vychází z tělesné hmotnosti. Bude se měnit s tím, jak Vaše dítě poroste. Lékař Vás bude
informovat o:
 počtu sáčků přípravku Kuvan 100 mg potřebných pro jednu dávku,
 množství vody potřebném pro rozmíchání jedné dávky přípravku Kuvan,
 množství roztoku, které musíte podat svému dítěti jako předepsanou dávku.

Vaše dítě by mělo vypít roztok spolu s jídlem.

Podejte svému dítěti předepsané množství roztoku během 30 minut po rozpuštění. Pokud není možné,
abyste podalprotože nepoužitý roztok se nemá po více než 30 minutách užívat.

Pomůcky nutné pro přípravu a podání dávky přípravku Kuvan Vašemu dítěti
 Počet sáčků přípravku Kuvan 100 mg potřebný pro jednu dávku
 Šálek na lék s odměrnými značkami 20, 40, 60 a 80 ml
 Sklenice nebo šálek
 Malá lžička nebo čistá pomůcka na rozmíchání
 Stříkačka pro perorální podání objemu ≤10 ml nebo 20ml stříkačka pro podání objemu >10 ml
Požádejte svého lékaře o šálek na lék pro rozpuštění prášku a o stříkačku pro perorální podání
o objemu 10 ml nebo 20 ml, pokud tyto pomůcky nemáte.

Kroky vedoucí k přípravě a podání dávky:
 Vložte předepsaný počet sáčků přípravku Kuvan 100 mg do šálku na lék. Nalijte do šálku na lék
potřebné množství vody podle pokynů lékaře vody pro rozpuštění jednoho sáčku přípravku Kuvanodpovídá množství, které Vám sdělil Váš lékař. Míchejte prášek malou lžičkou nebo čistou
pomůckou na míchání, dokud se nerozpustí. Po rozpuštění prášku ve vodě musí být roztok čirý,
bezbarvý až žlutý.
 Pokud Vám lékař řekl, abyste podalpodání do šálku na lék. Pomalým tahem za píst nasajte množství, které Vám sdělil Váš lékař.
 Pomalým stlačováním pístu přeneste všechen roztok v dávkovací stříkačce pro perorální podání
do sklenice nebo šálku pro podávání sáčky přípravku Kuvan 100 mg ve 40 ml vody a podalstříkačky pro perorální podání nasajete ve dvou krocích do 30 ml a přenesete toto množství roztoku do sklenice nebo šálku pro podánípro perorální podání pro podání objemu ≤10 ml nebo 20 ml stříkačku pro perorální podání pro
podání objemu >10 ml.
 Pokud je Vaše dítě příliš malé, takže nedokáže pít ze sklenice nebo šálku, můžete podat roztok
pomocí stříkačky pro perorální podání. Nasajte předepsaný objem roztoku připraveného v šálku
na lék a vložte hrot stříkačky pro perorální podání do úst dítěte. Namiřte hrot dávkovací
stříkačky pro perorální podání směrem ke tváři. Pomalu a krátce opakovaně stlačujte píst, dokud
není ze stříkačky pro perorální podání podán veškerý roztok.
 Veškerý zbývající roztok zlikvidujte. Vyjměte píst z válce stříkačky pro perorální podání.
Opláchněte obě části stříkačky pro perorální podání a šálek na lék horkou vodou a nechte je
uschnout na vzduchu. Když je dávkovací stříkačka pro perorální podání suchá, zasuňte píst zpět
do válce. Uložte stříkačku pro perorální podání a šálek na lék pro další použití.

Jestliže jste užilPokud užijete více přípravku Kuvan než je předepsáno, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky,
které mohu zahrnovat bolest hlavy a závratě. Pokud užijete více přípravku Kuvan, než je předepsáno,
ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilv obvyklém čase.

Jestliže jste přestalNeukončujte užívání přípravku Kuvan bez předchozí porady se svým lékařem, protože hladiny
fenylalaninu ve Vaší krvi se mohou zvyšovat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Bylo hlášeno několik případů alergických reakcí frekvence není známa Pokud máte zarudlá svědící vystouplá místa na kůži otok jazyka a hrdla, kýcháte, sípavě dýcháte, máte závažné dechové potíže nebo závratě, může se
jednat o závažnou alergickou reakci na přípravek. Jestliže tyto známky zaznamenáte, okamžitě
vyhledejte svého lékaře.

Velmi časté Bolest hlavy a rýma.

Časté Bolest v krku, překrvení nosní sliznice nebo ucpaný nos, kašel, průjem, zvracení, bolest břicha, příliš
nízké hladiny fenylalaninu v krvi porucha trávení a pocit na zvracení a opatření“
Není známo Gastritida
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Kuvan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na sáčku a krabičce za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kuvan obsahuje
- Léčivou látkou je sapropterini dihydrochloridum. Jeden sáček obsahuje sapropterini
dihydrochloridum 100 mg - Pomocnými látkami jsou mannitol askorbová
Jak přípravek Kuvan vypadá a co obsahuje toto balení
Prášek pro perorální roztok je čirý, téměř bílý až světle žlutý. Prášek je naplněn do jednodávkových
sáčků, které obsahují 100 mg sapropterin-dihydrochloridu.

Jedna krabička obsahuje 30 sáčků.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy
na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Příbalová informace: informace pro pacienta

Kuvan 500 mg prášek pro perorální roztok
sapropterini dihydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat
3. Jak se přípravek Kuvan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kuvan uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Kuvan a k čemu se používá


Kuvan obsahuje léčivou látku sapropterin, což je syntetická kopie vlastní látky označované jako
tetrahydrobiopterin fenylalanin pro tvorbu jiné aminokyseliny označované jako tyrosin.

Kuvan se používá k léčbě hyperfenylalaninémie jakéhokoli věku. HPA a PKU jsou důsledkem abnormálně vysokých hladin fenylalaninu v krvi, které
mohou být škodlivé. Kuvan snižuje tyto hladiny u některých pacientů, kteří reagují na BH4 a může
pomoci zvýšit množství fenylalaninu, který může být součástí potravy.

Tento přípravek se také používá k léčbě dědičného onemocnění označovaného jako deficit BHu pacientů jakéhokoli věku, při kterém tělo není schopno vytvářet dostatek BH4. Protože hladiny BHjsou velmi nízké, nemůže tělo využívat fenylalanin správně a jeho hladiny se zvyšují, což má
nežádoucí účinky. Dodáním BH4, který nemůže tělo vytvářet, snižuje Kuvan škodlivý nadbytek
fenylalaninu v krvi a zvyšuje snášenlivost potravy s obsahem fenylalaninu.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat

Neužívejte přípravek Kuvan
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Kuvan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zejména pokud:
- je Vám 65 let nebo více,
- máte potíže s ledvinami nebo játry,
- jste nemocnýzvýšení hladin fenylalaninu,
- jste náchylný
Jestliže jste léčenfenylalaninu a tyrosinu obsahuje a bude-li to nutné, může se rozhodnout upravit dávku přípravku nebo
Vaši dietu.

Musíte pokračovat ve své dietní léčbě podle doporučení svého lékaře. Dietu neměňte bez porady se
svým lékařem. I když užíváte přípravek Kuvan, mohou se u Vás objevit závažné neurologické
problémy, pokud není hladina fenylalaninu v krvi odpovídajícím způsobem kontrolována. Lékař by
měl během Vaší léčby přípravkem Kuvan pokračovat v častém sledování hladiny fenylalaninu v krvi,
aby zajistil, že nebude příliš vysoká nebo příliš nízká.

Další léčivé přípravky a přípravek Kuvan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval- levodopu - přípravky k léčbě nádorových onemocnění - přípravky k léčbě bakteriální infekce - přípravky, které vyvolávají rozšíření cév
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Pokud jste těhotná, lékař Vám řekne, jak kontrolovat odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu.
Kdyby tyto hladiny nebyly důsledně kontrolovány před a během těhotenství, mohlo by to ohrozit Vás
i Vaše dítě. Lékař bude sledovat omezení příjmu fenylalaninu před a během těhotenství.

Pokud přísná dieta nesníží odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi, lékař zváží, zda
musíte nadále tento přípravek užívat.

Tento přípravek byste neměla užívat, pokud kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by přípravek Kuvan ovlivnil schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek Kuvan obsahuje kalium-citrát Tento přípravek obsahuje 1,6 mmol u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.


3. Jak se přípravek Kuvan užívá

Přípravek Kuvan 500 mg je určen pro použití pouze u pacientů s tělesnou hmotností 25 kg a více.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Dávkování při PKU
Doporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u pacientů s PKU je 10 mg na každý kilogram tělesné
hmotnosti. Užívejte přípravek Kuvan v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení vstřebávání, ve stejnou
denní dobu, přednostně ráno. Dávku může lékař upravit, obvykle mezi 5 a 20 mg na každý kilogram
tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu.

Dávkování při deficitu BHDoporučená úvodní dávka přípravku Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg na každý
kilogram tělesné hmotnosti. Užívejte přípravek Kuvan s jídlem pro zvýšení vstřebávání. Rozdělte
celkovou denní dávku do 2 až 3 dílčích dávek a užívejte během dne. Dávku může lékař upravit až na
20 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu.

Způsob podání
U pacientů s PKU se celková denní dávka užívá jednou denně vždy ve stejnou dobu, přednostně ráno.

U pacientů s deficitem BH4 se celková denní dávka rozděluje do 2 až 3 dílčích dávek užívaných
během dne.

Musíte vědět, jakou dávku přípravku Kuvan prášek Vám lékař předepsal. Pro přesnou dávku Vám
lékař rovněž může předepsat přípravek Kuvan 100 mg prášek pro perorální roztok. Musíte si ověřit,
zda byste mělpřípravky pro přípravu své dávky. Otevřete sáček
Příprava sáčku Otevřete sáčekpřeříznutím na tečkované čáře v horním pravém rohu sáčku.
 Vyprázdněte obsah sáčkumusí být čirý, bezbarvý až žlutý.

Podávání léku
 Vypijte roztok do 30 minut.

Jestliže jste užilPokud užijete více přípravku Kuvan než je předepsáno, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky,
které mohu zahrnovat bolest hlavy a závratě. Pokud užijete více přípravku Kuvan, než je předepsáno,
ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilv obvyklém čase.

Jestliže jste přestalNeukončujte užívání přípravku Kuvan bez předchozí porady se svým lékařem, protože hladiny
fenylalaninu ve Vaší krvi se mohou zvyšovat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Bylo hlášeno několik případů alergických reakcí frekvence není známa Pokud máte zarudlá svědící vystouplá místa na kůži otok jazyka a hrdla, kýcháte, sípavě dýcháte, máte závažné dechové potíže nebo závratě, může se
jednat o závažnou alergickou reakci na přípravek. Jestliže tyto známky zaznamenáte, okamžitě
vyhledejte svého lékaře.

Velmi časté Bolest hlavy a rýma.

Časté Bolest v krku, překrvení nosní sliznice nebo ucpaný nos, kašel, průjem, zvracení, bolest břicha, příliš
nízké hladiny fenylalaninu v krvi, porucha trávení a pocit na zvracení „Upozornění a opatření“
Není známo Gastritida
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Kuvan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na sáčku a krabičce za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kuvan obsahuje
- Léčivou látkou je sapropterini dihydrochloridum. Jeden sáček obsahuje sapropterini
dihydrochloridum 500 mg - Pomocnými látkami jsou mannitol askorbová
Jak přípravek Kuvan vypadá a co obsahuje toto balení
Prášek pro perorální roztok jsou jednodávkové sáčky naplněné čirým, bělavým až světle žlutým
práškem a obsahují 500 mg sapropterin-dihydrochloridu.

Jedna krabička obsahuje 30 sáčků.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy,
County Cork
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy
na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.