Kineret Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC
Mechanismus účinku
Anakinra neutralizuje biologickou aktivitu interleukinu-1α kompetitivní inhibicí jejich vazby na receptor typu I pro interleukin-1 klíčovým prozánětlivým cytokinem, který zprostředkovává řadu buněčných odpovědí, včetně reakcí
významných při zánětlivých procesech synoviální tkáně.

Farmakodynamické účinky
IL-1 se nachází v plasmě a synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou a byla popsána
korelace mezi plasmatickými koncentracemi IL-1 a aktivitou onemocnění.
Anakinra inhibuje reakce vyvolané prostřednictvím IL-1 in vitro, včetně indukce oxidu dusnatého a
prostaglandinu E2 a/nebo produkce kolagenázy synoviálními buňkami, fibroblasty a chondrocyty.

U pacientů s covidem-19 závisí progrese od infekce dolních cest dýchacích k závažnému respiračnímu selhání infikovaných virem. To dále stimuluje další tvorbu cytokinů, včetně IL-1β, v alveolárních
makrofázích.

U většiny pacientů s CAPS byla zjištěna spontánní mutace v genu CIAS1/NLRP3. CIAS1/NLRPkódují kryopyrin, složku inflamazomu. Aktivovaný inflamazom způsobuje proteolytickou mutaci a
sekreci IL-1β, který má široké spektrum účinků, včetně systémového zánětu. Neléčené pacienty s
CAPS charakterizuje zvýšené CRP, SAA a IL-6 vzhledem k normálním hladinám séra. Podávání
přípravku Kineret vede ke snížení reaktantů akutní fáze a bylo pozorováno snížení hladiny exprese IL-
6. Během prvních týdnů léčby byly zaznamenány snížené hladiny proteinů akutní fáze.

U pacientů s FMF vede mutace genu MEFV kódujícího pyrin k poruše funkce a nadměrné tvorbě
interleukinu-1β CRP a SAA. Podávání přípravku Kineret vede ke snížení reaktantů akutní fáze
Stillovu nemoc charakterizují vedle různého stupně artritidy znaky systémového zánětu, jako je
vysoká horečka, kožní vyrážka, hepatosplenomegalie, serozitida a zvýšená hladina reaktantů akutní
fáze zánětu, podnícená aktivitou IL-1. Je známo, že systémově vyvolává IL-1 odpověď v podobě
hypotalamické horečky a podněcuje hyperalgezii. Role IL-1 v patogenezi Stillovy nemoci byla
prokázána ve studiích ex vivo a studiích genové exprese.

Klinická účinnost a bezpečnost při RA
Bezpečnost a účinnost anakinry v kombinaci s methotrexátem byla prokázána u 1 790 pacientů s
RA ≥ 18 let s různým stupněm intenzity onemocnění.

Klinická odpověď na léčbu anakinrou se většinou objevila během 2 týdnů po zahájení léčby a trvala
s pokračující aplikací anakinry. Maximální klinická odezva byla obvykle zaznamenána
během 12 týdnů po zahájení terapie.

Kombinovaná léčba anakinrou a methotrexátem prokázala statisticky a klinicky signifikantní snížení
intenzity známek a symptomů RA u pacientů, u kterých odpověď na léčbu samotným methotrexátem
nebyla dostatečná Významné zlepšení se týká bolestivosti, počtu bolestivých kloubů, tělesných funkcí reaktantů akutní fáze a celkového hodnocení stavu lékařem i pacientem.

V jedné klinické studii s anakinrou byla prováděna RTG vyšetření. Tato vyšetření neprokázala žádný
škodlivý účinek anakinry na kloubní chrupavku.

Klinická účinnost a bezpečnost při covidu-Bezpečnost a účinnost přípravku Kineret byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u pacientů s pneumonií způsobenou covidem-19 ve věku ≥ 18 let,
u nichž existovalo riziko závažného respiračního selhání. Populace pacientů zařazených do studie
SAVE-MORE byla hospitalizována s potvrzenou pneumonií způsobenou covidem-19 cest dýchacích považována za rizikovou pro rozvoj závažného respiračního selhání zvýšením suPAR suPARnostic Quick Triage. U těchto pacientů ještě nedošlo k progresi SRF byla: poměr paO2/FiO2 menší než 150 mmHg nebo požadavek na mechanickou ventilaci neinvazivní ventilaci nízkoprůtokovou nebo vysokoprůtokovou oxygenoterapii 606 pacientů a analýza účinnosti byla provedena u populace se záměrem léčby ITTpacientů pacientů mělo středně závažnou pneumonii způsobenou covidem-19. Dexamethason byl podáván
85,9 % pacientů. Průměrná délka cílovým ukazatelem studie byla srovnávací 11 bodová ordinální škála WHO klinické progrese mezi oběma rameny léčby k 28. dni. V obou ramenech byla léčba ukončena. Jedenáctibodová WHO
CPS uvádí míru závažnosti onemocnění v rozsahu od 0 mírou NIV, MV a ECMOMORE mělo 8,6 % výchozí WHO-CPS 4; 84,7 % mělo výchozí WHO-CPS 5 a 6,7 % mělo výchozí
WHO-CPS 6.

U pacientů léčených přípravkem Kineret po dobu až 10 dnů bylo do 28. dne prokázáno významné
zlepšení klinického stavu podle WHO-CPS ve srovnání s placebem P<0,001Kineret byl podpořen zvýšením počtu pacientů, kteří se plně uzdravili, a snížením počtu pacientů, u
nichž došlo k progresi závažného respiračního selhání nebo úmrtí, ve srovnání s placebem. Při použití
přípravku Kineret k léčbě covidu-19 nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály ani
bezpečnostní obavy.

Klinická účinnost a bezpečnost při CAPS
Bezpečnost a účinnost přípravku Kineret byla prokázána u pacientů s CAPS s různými stupni
závažnosti onemocnění. V klinické studii zahrnující 43 dospělých a pediatrických pacientů
všech pacientů pozorována klinická odezva na anakinru během 10 dnů a byla udržována až 5 let při
pokračujícím podávání přípravku Kineret.

Léčba přípravkem Kineret významně snižuje projevy CAPS, včetně snížení často se vyskytujících
symptomů, jako je horečka, vyrážka, bolesti kloubů, hlavy, únava a zarudnutí očí. Byl pozorován
rychlý a trvalý pokles hladin zánětlivých biomarkerů, sérového amyloidu A proteinu změn. U těžkých forem CAPS zlepšuje dlouhodobá léčby projevy systémového zánětu orgánů, očí,
vnitřního ucha a CNS. Ostrost slyšení a vidění se při léčbě anakinrou dále nezhoršovala.

Analýza nežádoucích účinků ukázala, že mezi skupinami CIAS1 a non-CIAS1 nebyly velké rozdíly v celkových četnostech hlášení
AE, jež byly 7,4 a 9,2. Podobné četnosti byly získány pro skupiny na hladině SOC, s výjimkou poruch
zraku - 55 AE ve skupině CIAS1 a 4 AE ve skupině non-CIAS1
Klinická účinnost a bezpečnost u FMF
Bezpečnost a účinnost přípravku Kineret při léčbě pacientů s FMF rezistentní na kolchicin byla
prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované publikované studii, v níž
léčebné období trvalo 4 měsíce. Primárním cílem účinnosti byl počet záchvatů za měsíc a počet
pacientů s průměrnou hodnotou < 1 záchvat za měsíc. Do studie bylo zařazeno 25 pacientů s FMF
rezistentní na kolchicin; 12 pacientů bylo randomizováno k léčbě přípravkem Kineret a 13 pacientů
k podávání placeba. Průměrný počet záchvatů na pacienta a měsíc byl výrazně nižší u pacientů, jimž
byl podáván Kineret s < 1 záchvatem za měsíc byl výrazně vyšší ve skupině s přípravkem Kineret Naproti tomu ve skupině s placebem nebyl žádný takový pacient.

Dodatečně publikované údaje týkající se pacientů s FMF s intolerancí kolchicinu nebo kolchicin-
rezistentní FMF prokazují, že klinický účinek přípravku Kineret je evidentní jak u klinických
symptomů záchvatů, tak u snížení hladiny zánětlivých markerů, jako je CRP a SAA. V publikovaných
studiích byl bezpečnostní profil anakinry u pacientů s FMF zpravidla podobný tomu u jiných indikací.

Klinická účinnost a bezpečnost u Stillovy nemoci
Účinnost a bezpečnost přípravku Kineret při léčbě Stillovy nemoci v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s 11 pacienty věku 1 rok až 51 letKineret byl při léčbě Stillovy nemoci účinný, což prokázala jeho superiorita vzhledem k placebu
v rámci primárního cílového parametru, jímž byla odpověď na kritérium ACR30 při absenci horečky
v týdnu 2 ACR30, ACR50, ACR70 a ACR90 v týdnu 2 se udržela po celou dobu 12 týdnů léčebného období. Ve
studii nebyly zjištěny žádné relevantní neočekávané údaje o bezpečnosti a výsledky odpovídaly
známému bezpečnostnímu profilu přípravku Kineret.

Bezpečnost a účinnost byla prokázána v publikované randomizované, kontrolované studii
s 24 pacienty s SJIA léčenými přípravkem Kineret po dobu až 1 roku. Po uplynutí 1měsíční zaslepené
fáze bylo ve skupině léčené přípravkem Kineret identifikováno 8 z 12 pacientů jako respondéři na
modifikované kritérium ACRpedi30 stejném časovém bodu bylo 7 z 12 pacientů ve skupině léčené přípravkem Kineret hodnoceno jako
respondéři na kritérium ACRpedi50 a 5 ze 12 pacientů v téže skupině jako respondéři na kritérium
ACRpedi70 otevřenou fázi dokončilo 16 pacientů; ze 7 respondérů ve 12. měsíci 6 ukončilo léčbu glukokortikoidy
a u 5 z nich bylo onemocnění neaktivní.

V publikované prospektivní, nekontrolované, observační kohortní studii s 20 pacienty s nově vzniklou
SJIA byl přípravek Kineret podáván jako úvodní léčba poté, kdy pacienti neodpověděli na léčbu
NSAID, avšak před nasazením DMARD, systémových glukokortikoidů či jiných biologických látek.
Léčba přípravkem Kineret vedla u 18 z 20 pacientů k normalizaci tělesné teploty. Při následné
kontrole po 1 roce vykázalo 18 ze 20 pacientů alespoň odpověď na adaptované kritérium ACRpedia 17 ze 20 pacientů dosáhlo odpovědi na adaptované kritérium ACRpedi90, stejně jako inaktivity
onemocnění.

Neintervenční studie bezpečnosti s 306 pediatrickými pacienty se Stillovou nemocí potvrdila
dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Kineret a nezjistila žádné nové údaje o bezpečnosti.
Přibližně polovina roku a 28,1 % po dobu nejméně 2 let. Charakter a frekvence AE, včetně SAE nežádoucích příhodčetnost AE nejvyšší během prvních 6 měsíců léčby a výrazně nižší v pozdějších obdobích. V průběhu
léčby přípravkem Kineret nedošlo k žádným úmrtím. Několik pacientů léčbu ukončilo v důsledku AE.
Hlavní příčinou ukončení léčby přípravkem Kineret byla neúčinnost, druhou nejčastější příčinou
ukončení léčby však byla remise onemocnění. Pacienti s SJIA snášeli dlouhodobou léčbu přípravkem
Kineret dobře a v průběhu času u nich nedocházelo k celkovému zvýšení četnosti AE, včetně
syndromu aktivovaných makrofágů
Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Kineret ve srovnání s DMARD byly uvedeny v publikované
24týdenní multicentrické, randomizované, otevřené studii s 22 pacienty s glukokortikoid-dependentní
refrakterní AOSD. Ve 24. týdnu bylo v remisi 6 ze 12 pacientů léčených přípravkem Kineret srovnání se 2 z 10 pacientů léčených DMARDna srovnávací lék nebo jej přidat jako doplňkovou léčbu, pokud v průběhu 24 týdnů nedošlo ke
zlepšení. Otevřenou pokračovací fázi léčených přípravkem Kineret a 2 ze 3 pacientů léčených DMARD bylo v tomto časovém bodě
v remisi.

Dodatečně publikované údaje týkající se Stillovy nemoci naznačují, že přípravek Kineret indukuje
rychlou korekci systémových znaků, jako je horečka, vyrážka a zvýšení hladiny reaktantů akutní fáze
zánětu. Po zahájení léčby přípravkem Kineret lze v mnoha případech snížit dávky glukokortikoidů.

Pediatrická populace
Celkově jsou účinnost a bezpečnostní profil přípravku Kineret srovnatelné u dospělých a pediatrických
pacientů s CAPS nebo Stillovou nemocí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kineret u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CAPS a RA
Bezpečnost u pediatrických pacientů s RA Přípravek Kineret byl zkoumán v jediné randomizované, zaslepené, multicentrické studii s 86 pacienty
s polyartikulárním průběhem JIA dávky 100 mg. 50 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi po 12 týdnech odslepené zaváděcí fáze,
bylo randomizováno mezi přípravek Kineret dalších 16 týdnů. Podskupina těchto pacientů pokračovala v odslepené léčbě s přípravkem Kineret až
rok ve společné navazující studii. V těchto studiích byl pozorovaný profil nežádoucích účinků
podobný těm, které lze vidět u dospělých pacientů s RA. Údaje v těchto studiích jsou nedostatečné pro
prokázání účinnosti, a tudíž se přípravek Kineret nedoporučuje pro použití u pediatrických pacientů
s JIA.

Imunogenicita
Viz bod 4.8