Kaletra Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu sritonavirem byly hodnoceny uzdravých
dospělých dobrovolníkůaupacientů sHIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány
žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je vpodstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir
inhibuje metabolismus lopinaviruatím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede
podávání přípravku Kaletravdávce 400/100mgdvakrát denně kprůměrným ustáleným plazmatickým
koncentracím lopinaviru, které jsou 15–20x vyšší než hladiny ritonaviru upacientů infikovaných HIV.
Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru
vdávce 600mgdvakrát denně. Antivirová EC50pro lopinavir in vitroje přibližně 10x nižší než pro
ritonavir. Antivirový účinek přípravku Kaletraje tedy způsoben lopinavirem.
Absorpce
Opakované podávání přípravku Kaletravdávce 400/100mgdvakrát denně po dobu 2 týdnů bez
omezení jídla vedlo kprůměrné ±SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru 12,3±5,4μg/ml, ke které došlo zhruba po 4hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace
vustáleném stavu před ranní dávkou byla 8,1±5,7μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém
intervalu dávkování činila vprůměru 113,2±60,5μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost
lopinaviru ve farmaceutické formulaci sritonavirem nebyla ulidí stanovena.
Účinek potravy na perorálníabsorpci
Bylo prokázáno, že Kaletra,měkké tobolkyaroztok jsou biologicky ekvivalentní, pokud se neužívají
nalačno středně tučným jídlem AUC lopinaviru o48%aCmaxo23%,ato vzávislosti na jídle. Upřípravku Kaletra,perorální roztok
činilo odpovídající zvýšení AUC lopinaviru 80%aCmax54%. Podání přípravku Kaletra měkké
tobolky sjídlem obsahujícím velké množství tuku AUC lopinaviru o96%aCmaxo43%, zatímco při podání perorálního roztoku došlo ke zvýšení AUC
o130%aCmaxo56%. Kaletra se má podávat sjídlem, aby bylo dosaženozvýšení biologické
dostupnostiaminimalizace variability.
Distribuce
Vustáleném stavu je přibližně 98–99% lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na
alfa-1 kyselý glykoprotein je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100mg
přípravku Kaletradvakrát denněaje srovnatelná uzdravých osob i uHIV pozitivních pacientů.
Biotransformace
Pokusy in vitroslidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména
oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř
výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus
lopinaviru,aproto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie ulidí s14C-značeným lopinavirem
prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100mgpřípravku Kaletrabylo
způsobeno mateřskou léčivou látkou. Ulidí bylo identifikováno nejméně13oxidativních metabolitů
lopinaviru. Hlavním metabolitem santivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxoa4-hydroxy
metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno,
že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu
apravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky
klesají po opakovaném podání včaseastabilizují se zhruba za 10 dní až 2týdny.
Eliminace
Po podání dávky 400/100mg14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4±2,3% podané dávky
14C-lopinaviru vmočia82,6±2,5% ve stolici. Vmoči se vyskytuje přibližně 2,2%ave stolici
19,8% podaného lopinaviru vnezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než
3% dávky lopinaviru vnezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru hladinyclearance Zvláštní skupiny pacientů
Pediatricképopulace
Údaje zklinických studií udětí mladších 2let zahrnují farmakokinetiku přípravku Kaletra podávaného
vdávce 300/75mg/m2dvakrát denně celkem u31 pediatrického pacienta ve věku od 14 dnů do
6měsíců. Farmakokinetika přípravku Kaletra podávaného vdávce 300/75mg/m2dvakrát denně
snevirapinema230/57,5mg/m2dvakrát denně samotného byla studována u53 pediatrických pacientů
ve věku od 6 měsíců do 12 let. Průměrné hodnoty Při dávkovacím režimu 230/57,5mg/m2přípravku Kaletra dvakrát denně bez nevirapinu
a300/75mg/m2dvakrát denně snevirapinem byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru
obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100mgpřípravku Kaletra dvakrát denně bez
nevirapinu dospělým osobám.
Cmax2?2%5,17 9,39 8,2 10,0 12,3 b.Kaletra,perorální roztok 300/75mg/m2dvakrát denně snevirapinem
c.Kaletra,potahované tablety 400/100mgdvakrát denně vustáleném stavu
Pohlaví, rasaavěk
Farmakokinetika přípravku Kaletranebyla studována ustarších osob. Udospělých pacientů nebyly
pozorovány farmakokinetické rozdíly zhlediska věkuapohlaví. Farmakokinetické rozdíly vzávislosti
na rase nebyly zjištěny.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika přípravku Kaletranebyla studována upacientů srenální insuficiencí. Protože však
renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, upacientů srenální insuficiencí se pokles celkové tělesné
clearance neočekává.
Porucha funkce jate
Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru vdávce 400/100mgdvakrát
denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru upacientů infikovaných
HIV smírným až středně těžkým poškozením jaterapacientů infikovaných HIV, kteří měli normální
funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o30%, což
zřejmě nemá klinický význam