Jinarc Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se tolvaptan rychle absorbuje a dosahuje vrcholových plazmatických
koncentrací přibližně za 2 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je přibližně
56 %. Podání tolvaptanu společně s jídlem o vysokém obsahu tuků zvýšilo vrcholové koncentrace
tolvaptanu až dvojnásobně, ale hodnoty AUC zůstaly nezměněny. I když klinický význam tohoto
zjištění není znám, ranní dávka se musí užít nalačno, aby se minimalizovalo zbytečné riziko zvýšení
maximální expozice
Distribuce

Po podání jednotlivých perorálních dávek  300 mg vrcholové plazmatické koncentrace vytvářejí
plateau, nejspíše z důvodu saturace absorpce. Tolvaptan se reverzibilně váže na plazmatické proteiny

Biotransformace

Tolvaptan se extenzivně metabolizuje v játrech a téměř výhradně pomocí CYP3A. Tolvaptan je
slabým substrátem CYP3A4 a nezdá se, že by disponoval inhibiční aktivitou. In vitro studie naznačily,
že tolvaptan nemá žádnou inhibiční aktivitu pro CYP3A. V plazmě, moči a stolici bylo identifikováno
14 metabolitů; až na jeden byly rovněž metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Pouze kyselina
oxobutyrová je metabolit, který je přítomen ve větší míře, než je 10 % celkové plazmatické
radioaktivity; všechny ostatní metabolity jsou přítomné v nižších koncentracích než tolvaptan.
Metabolity tolvaptanu nepřispívají vůbec nebo pouze omezeně k farmakologickému účinku
tolvaptanu; při srovnání s tolvaptanem metabolity nemají žádnou nebo pouze slabou antagonistickou
aktivitu s ohledem na humánní V2 receptory. Terminální eliminační poločas je přibližně 8 hodin a
rovnovážné koncentrace tolvaptanu jsou dosaženy po první dávce.

Eliminace

Méně než 1 % intaktní aktivní látky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Experimenty
s radioaktivně značeným tolvaptanem demonstrovaly, že 40 % radioaktivity bylo nalezeno v moči a
59 % ve stolici, kde se nezměněný tolvaptan podílel na 32 % radioaktivity. V plazmě tvoří tolvaptan
pouze menší komponentu
Linearita/nelinearita

Po jednorázových perorálních dávkách hodnoty Cmax vykazují zvyšování menší než proporcionální
s dávkou od 30 mg do 240 mg a dosahují plateau v dávkách od 240 mg do 480 mg, AUC se zvyšuje
lineárně.

Po aplikaci opakovaných dávek 300 mg jednou denně se expozice tolvaptanu zvýšila pouze 6,4krát ve
srovnání s dávkou 30 mg. U režimů s rozdělením dávek 30 mg/den, 60 mg/den a 120 mg/den
u pacientů s PCHLAD se expozice
Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů

Věk
Clearance tolvaptanu se s věkem výrazněji nemění.

Porucha funkce jater
Efekt lehce až středně těžké poruchy funkce jater tolvaptanu byl hodnocen u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek od 5 mg do
60 mg nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní změny clearance. U pacientů s těžkou
16
poruchou funkce jater
V analýze populační farmakokinetiky u pacientů s edémem jater byly AUC tolvaptanu u nemocných
s těžkou jater 3,1krát a 2,3krát vyšší než u zdravých subjektů.

Porucha funkce ledvin
V analýze populační farmakokinetiky u pacientů s PCHLAD byly koncentrace tolvaptanu zvýšené ve
srovnání se zdravými subjekty, tak jak se snižovaly renální funkce pod eGFR 60 ml/min/1,73 m2.
Pokles eGFRCKD-EPI z 72,2 na 9,79 clearance.