Jentadueto Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Studie bioekvivalence uzdravých dobrovolníkůukázaly, že přípravek Jentadueto vtabletáchfixní
kombinacea metformin-hydrochloridu vtabletách samostatně.
Podávání přípravku Jentadueto 2,5/1000mg sjídlemnemělo za následek žádnou změnu vcelkové
expozici linagliptinu. Umetforminu nenastala žádná změna AUC, nicméně průměrné vrcholové
koncentrace metforminu vséru při podávání sjídlem poklesly o18%. Ve stavu sytosti bylo
pozorováno zpoždění času dosažení vrcholových koncentrací metforminu vséru o2hodiny. Není
pravděpodobné, že by tyto změny byly klinicky významné.
Následující informaceodráží farmakokinetické vlastnostijednotlivých léčivých látekpřípravku
Jentadueto.
Linagliptin
Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána uzdravých dobrovolníků a upacientů
sdiabetem II.typu. Po perorálním podání dávky 5mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se
linagliptin rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace po podání dávky.
Koncentrace linagliptinu vplazmě klesá trifázicky sdlouhým terminálním poločasem poločas linagliptinu delší než 100hodinna DPP-4 a nepřispívá kakumulaci léčivélátky. Jak bylo zjištěno připerorálním podávání
opakovaných dávek 5mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně
12hodin. Při podávání 5mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného
stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o33% po 5mg
dávkách vrovnovážném stavu ve srovnání sprvní dávkou. Intraindividuální respektive
interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé Vzhledem kvazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika
linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC
linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce.
Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala uzdravých jedinců a upacientů sdiabetem II.typu.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Současný příjem potravy svysokým
obsahem tuku vedl kprodloužení času do dosažení Cmaxo2hodiny a ke snížení Cmaxo15%, ale nebyl
pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn Cmaxa Tmax;
ztohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu sjídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Následkem vazby vtkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem vrovnovážném stavu po
jednotlivé nitrožilní dávce 5mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110litrů, což svědčí otom,
že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na plazmatické bílkovinyje
závislá na koncentraci, klesá zasi 99% při 1nmol/l k75-89% při≥30nmol/l, což odráží saturaci
vazby kDPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně
saturována, se 70-80% linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, zčehož plyne, že
20-30% bylo vplazměnevázáno.
Biotransformace
Po perorální dávce 10mg [14C]linagliptinu bylo přibližně 5% radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit
srelativní expozicí 13,3% linagliptinu vrovnovážném stavu, a bylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný a tak nepřispívá kplazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-Eliminace
Po perorální dávce 10mg [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85% podané
radioaktivity vyloučeno stolicí vrovnovážném stavu byla přibližně 70ml/min.
Porucha funkce ledvin
Expozice vůči linagliptinu upacientů smírnouporuchou funkce ledvin byla za podmínek
rovnovážného stavu srovnatelná se zdravými jedinci. Při mírném zhoršení funkce ledvin bylo
pozorováno mírnézvýšení expozice asi 1,7krát ve srovnání skontrolou. Expozice upacientů
sdiagnózou diabetes mellitus II.typu se závažným stupněm renální insuficience byla zvýšena asi
1,4krát ve srovnání spacientysdiagnózou diabetes mellitus II.typu s normální funkcí ledvin.
Predikce AUC linagliptinu za rovnovážného stavu upacientů vterminální fázi renálního selhání
svědčily oexpozici srovnatelné sexpozicí upacientů se středně těžkou nebo těžkouporuchou funkce
ledvin. Vedle toho se neočekává, že je linagliptin odstraňován ve významném stupni hemodialýzou
nebo peritoneální dialýzou. Není doporučena žádná úprava dávky linagliptinu upacientů sporuchou
funkceledvin; proto lze pokračovat vpodávání linagliptinu ve formě jednosložkové tablety ve stejné
celkové denní dávce 5mg, pokud je podávání přípravku Jentadueto přerušeno zdůvodu zjištěné
poruchy funkce ledvin.
Porucha funkce jate
Upacientů se středně těžkou až těžkouporuchou funkce jater AUC a Cmaxlinagliptinu podobná jako uodpovídajících zdravých kontrolních jedinců po podání
opakovaných dávek 5mg linagliptinu.
Index tělesné hmotnosti Index tělesné hmotnosti BMI neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle
údajů zpopulační farmakokinetické analýzy fázeI a fázeII. Klinické studie před udělením rozhodnutí
oregistraci byly provedeny při BMI až 40kg/mPohlaví
Pohlaví nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů zpopulační
farmakokinetické analýzy fázeI a fázeII.
Starší pacienti
Věk neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů zpopulační
farmakokinetické analýzy fázeI a fázeII. Starší jedinci 78letMinimální koncentrace linagliptinu byly měřeny také upacientů ve vyšším věku sdiabetem II. typu ve studii fázeIII strváním 24týdnů. Koncentrace linagliptinu vtéto studii byly
vrozmezí hodnot pozorovaných dříve umladších pacientů sdiabetem II. typu.
Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze2 hodnotila farmakokinetiku afarmakodynamiku linagliptinu vdávce 1mg
a5mg udětí adospívajících ve věku ≥10 až <18let sdiabetes mellitus 2.typu. Pozorované
farmakokinetické afarmakodynamické parametrybyly konzistentní sparametryzjištěnými
udospělých subjektů. Byla prokázána superiorita linagliptinu vdávce 5mg oproti dávce 1mg
sohledem na minimální inhibici DPP-4 sohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1cstavu. Vdůsledku omezenéhosouboru dat majíbýt výsledky interpretovány sopatrností.
Rasa
Rasa neměla žádný zjevný účinek na plazmatické koncentrace linagliptinu na podkladě složené
analýzy dostupných farmakokinetických údajů, včetně pacientů bělochů a pacientů hispánského,
afrického a asijského původu. Vedle toho byly farmakokinetické charakteristiky linagliptinu podobné
vpříslušných studiích fázeI uzdravých dobrovolníků Japonců, Číňanů a bělochů, i upacientů
sdiagnózou diabetes mellitus II.typu afroamerického původu.
Metformin
Absorpce
Po perorální dávce metforminu je dosaženo Tmaxza 2,5hodiny. Absolutní biologická dostupnost
tablety 500mg nebo 850mg metformin-hydrochloridu je uzdravých jedinců přibližně 50-60%.
Nevstřebaný podíl zjištěný ve stolici po perorální dávce činil 20-30%.
Po perorálním podání je vstřebávání metformin-hydrochloridu saturabilní a neúplné. Předpokládá se,
že farmakokinetika vstřebávání metformin-hydrochloridu je nelineární.
Při doporučené dávce metformin-hydrochloridu vdoporučeném dávkovém schématu je dosaženo
plazmatických koncentrací rovnovážného stavu za 24 až 48hodin, a jsou obecně nižší než
1mikrogram/ml. Vkontrolovaných klinických studiích nepřesahují maximální plazmatické hladiny
metformin-hydrochloridu Příjem potravy snižuje míru absorpce metformin-hydrochloridu a mírně jipozdržuje. Po podání dávky
850mg byl pozorován 40% pokles vrcholové plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC křivkouvýznam těchto poklesů není znám.
Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin-hydrochlorid přestupuje do erytrocytů. Vrchol
vkrvi je nižší než vrchol vplazmě a objevuje se přibližně ve stejné době. Erytrocyty nejspíš
představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem 63-276litry.
Biotransformace
Metformin-hydrochlorid se vylučuje vnezměněné formě do moči. Ulidí nebyly identifikovány žádné
metabolity.
Eliminace
Renální clearance metformin-hydrochloridu je >400ml/minutu, což svědčí otom, že je
metformin-hydrochlorid vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je
zjevný terminálníeliminační poločas přibližně 6,5hodiny.
Při poruše funkce ledvin klesá renální clearance úměrně poklesu clearance kreatininu a eliminační
poločas se tudíž prodlužuje, což vede ke zvýšení hladin metformin-hydrochloridu vplazmě.
Pediatrická populace
Studie sjednorázovým podáním: po jednotlivé dávce 500mg metformin-hydrochloridu byl
farmakokinetický profil upediatrických pacientů podobný jako uzdravých dospělých pacientů.
Studie sopakovaným podáváním: údaje jsou omezeny na jednu studii. Po opakovaných dávkách
500mg dvakrát denně po dobu 7dní upediatrických pacientů se vrcholová plazmatická koncentrace
diabetiky, kteří dostávali opakované dávky 500mg dvakrát denně po dobu 14dní. Protože je
dávkování titrováno individuálně na základě kontrol glykemie, má tento fakt omezený klinický
význam.