Jaxteran Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze
esterázami a je přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní.
Množství dimethyl-fumarátu v plazmě po perorálním podání dimethyl-fumarátu nelze stanovit.
Proto se všechny farmakokinetické analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s
plazmatickými koncentracemi monomethyl-fumarátu.
Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých
dobrovolníků.

Absorpce
Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarátu obsahují minitablety s enterosolventním obalem, absorpce přípravku začíná až


ve chvíli, kdy opouští žaludek (obvykle méně než 1 hodina po podání). Po užití 240 mg dvakrát
denně spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace (Cmax) 1,72 mg/l a celková expozice
vyjádřená jako plocha pod křivkou (AUC) u pacientů s roztroušenou sklerózou byla 8,02 h.mg/l.
Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle dávkování
přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (120 mg až 360 mg).
Pacientům s roztroušenou sklerózou se aplikovaly dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu
hodin jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice
způsobující zvýšenou hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně
(1,72 mg/l dvakrát denně ve srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně) bez jakýchkoli bezpečnostních
rizik.

Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát
se však doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí (návalů
horka) nebo nežádoucích účinků na gastrointestinální systém (viz bod 4.2).

Distribuce
Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l
a 90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až
40 %.

Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny
trikarboxylové bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP).
Studie s jednou dávkou 14C-dimethyl-fumarátu v množství 240 mg pomohla určit glukózu jako
hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila kyselina fumarová,
kyselina citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové postupuje přes cyklus
kyseliny trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování CO2.

Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2.
Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %, respektive 0,9 %
aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů
24 hodin po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní
látky přípravku nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek
podle terapeutického plánu.

Linearita
Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při
jednorázové i opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní
proměnná ve vztahu k expozici (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RR RS, avšak neovlivňuje
parametry bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu.
Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,


otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti
jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l;
AUC0-12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l).

Poruchy funkce ledvin
Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se
zpracovává méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící
farmakokinetiku přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz
bez zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u
pacientů s poruchou funkce jater.