Sp. zn. sukls107382/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jaxteran 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jaxteran 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jaxteran 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.

Jaxteran 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka (enterosolventní tobolka)

Jaxteran 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Zelené víčko a bílé tělo, tobolka o velikosti 21,4 mm, na těle vytištěno „DMF 120” černým
inkoustem, obsahující bílé až téměř bílé minitablety.

Jaxteran 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Zelené víčko a tělo, tobolka o velikosti 23,2 mm, na těle vytištěno „DMF 240” černým inkoustem,
obsahující bílé až téměř bílé minitablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Jaxteran je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 13 let s
relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RR RS).


4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.

Dávkování
Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací
dávku 240 mg dvakrát denně (viz bod 4.4).

V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou
dávku užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě
musí pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku.

Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí (návaly horka)
a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít ke zvýšení udržovací dávky
na doporučených 240 mg dvakrát denně.



Přípravek Jaxteran se má podávat s jídlem (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých dochází ke
gastrointestinálním nežádoucím účinkům či zrudnutí (návalům horka), může podávání tohoto
léčivého přípravku s jídlem zlepšit snášenlivost (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).

Zvláštní populace
Starší pacienti
Klinické studie dimethyl-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů od 55 let, přičemž
nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů od 65 let, aby bylo možné stanovit, zda reagují odlišně
než mladší pacienti (viz bod 5.2). Vzhledem k charakteru působení léčivé látky neexistují žádné
teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě
výsledků farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování (viz bod 5.2). Při
léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat s opatrností
(viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Způsob podání
Jaxteran je určen k perorálnímu podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka ani její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat
ani žvýkat, protože enterosolventní obal minitablet (přítomných uvnitř tobolky) brání
dráždivým účinkům na střevní stěnu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin (viz bod 4.8). Klinický význam těchto změn není znám. Doporučuje
se provést kontrolu funkce ledvin (např. kreatinin, močovinový dusík v krvi a urinalýza) před
zahájením léčby, po 3 a 6 měsících léčby, poté každých 6–12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku,
zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů (≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (Upper
Limit of Normal, ULN)) a zvýšení hladin celkového bilirubinu (≥ 2násobek ULN). K nástupu může
dojít okamžitě, za několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích
účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit
sérové hladiny aminotransferáz (např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy
(AST)) a celkového bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně
lymfocytů.



Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby tímto
léčivým přípravkem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen
u pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto
nutno postupovat s opatrností. Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou
lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l).

Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku
vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML):
- u pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l), jež
přetrvává více než 6 měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
- u pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů na
≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit
poměr přínosů a rizik léčby dimethyl-fumarátem.
- u pacientů, u nichž je počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálních hodnot
(LLN), definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje
pravidelně kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které
mohou ještě zvyšovat individuální riziko PML (viz podbod o PML níže).

Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty (viz
bod 5.1). Po návratu lymfocytů na normální hladiny je v případě, že nejsou k dispozici alternativní
terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit
léčbu dimethyl-fumarátem či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR)

Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR
(obvykle ne starší než 3 měsíce). V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit,
zda je vhodné zařadit další MR vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR
vyšetření zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro
diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML (viz bod 4.8). PML je
oportunní infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo vést
k vážnému zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií (počet lymfocytů nižší než LLN), kteří byli léčeni
dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně
těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem,
nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
- trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám,
- výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost (viz bod 4.8), a


fumarátu a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním
moku (cerebrospinal fluid, CSF) metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR).
Příznaky PML mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související
s PML jsou různorodé, rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné
straně těla, nemotornost končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke
zmatenosti a změnám osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům
naznačujícím přítomnost PML, kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit,
aby o své léčbě informovali svého partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout
příznaků, jichž si pacient nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv
lymfopenie na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti
JCV (při normálním počtu lymfocytů) možnost následné infekce JCV nevylučuje.

Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.
Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu
u pacientů přecházejících z jiných terapií modifikujících průběh onemocnění na dimethyl-fumarát.
Je možné, že k rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí
imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno
ze stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po
nedávném vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné terapie modifikující průběh onemocnění na dimethyl-fumarát musí být
brán v potaz poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na
imunitní systém a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem
a pravidelně během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz (viz Krevní/laboratorní testy
výše).

Těžká porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je při
léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí (návaly horka)
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují zrudnutí
(návaly horka). Většina pacientů, kteří zrudnutí (návaly horka) pociťovali, uváděla, že návaly jsou
mírného nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují,
že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně
zprostředkovaná prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná
krátkodobá léčba 75 mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu (viz bod 4.5). Ve
dvou studiích se zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí (návalů horka) v průběhu
léčebného období snížily.

V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-
fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či
anafylaktoidní reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci.


Lékaři i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi (viz body
4.2, 4.5 a 4.8).

Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání
dimethyl-fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku
nebo kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se
zpravidla objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být
závažné a život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat
a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba
nemá být znovu zahájena (viz bod 4.8).

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí (60 % vs. 58 %) a závažných
infekcí (2 % vs. 2 %) ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem podobný jako v placebové
skupině. Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním
účinkům dimethyl-fumarátu (viz bod 5.1) nutné zvážit přerušení léčby dimethyl-fumarátem a před
obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí
být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být
léčba dimethyl-fumarátem zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů < 0,8 × 109/l
nebo
< 0,5 × 109/l (viz bod 4.8). Pokud terapie pokračuje při středně těžké až těžké, prolongované
lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML (viz bod 4.4, podbod PML).

Infekce varicella zoster virem
Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce varicella zoster virem,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené varicella zoster virem,
meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem a meningomyelitidy způsobené varicella
zoster virem. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících dimethyl-
fumarát sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena
souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu.
U pacientů se závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby dimethyl-fumarátem až do odeznění
infekce (viz
bod 4.8).

Zahájení léčby
Léčbu dimethyl-fumarátem je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí (návalů
horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Fanconiho syndrom
U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny
fumarové byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom
bývá obvykle reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou
důležitými kroky k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími
známkami jsou proteinurie, glukosurie (s normálními hladinami glykemie), hyperaminoacidurie a
fosfaturie (může se vyskytovat souběžně s hypofosfatemií). Při progresi se mohou objevit příznaky
jako polyurie, polydipsie a slabost proximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit
hypofosfatemická osteomalacie s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické
fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké
glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz
a provést příslušná vyšetření.



Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný,
a proto platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly
v bezpečnostním profilu jsou popsány v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost dimethyl-fumarátu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou,
a proto je při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích roztroušené
sklerózy nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy
spojená s klinicky relevantním zvýšením výskytu infekce.

Během léčby dimethyl-fumarátem je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu
s národními vakcinačními programy.

V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy
vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců
(n = 38) nebo nepegylovaným interferonem nejméně po dobu 3 měsíců (n = 33) ke srovnatelné
imunitní odpovědi (definované jako ≥ 2násobné zvýšení postvakcinačního titru oproti titru před
vakcinací) na podání tetanového toxoidu (antigenu, se kterým se již organismus setkal, tzv. „recall
antigenu“) a konjugované polysacharidové vakcíny proti meningokokovým nákazám skupiny C
(neoantigenu), zatímco imunitní odpověď na různé sérotypy nekonjugované 23valentní
pneumokokové polysacharidové vakcíny (na T-buňkách nezávislého antigenu) se u obou léčebných
skupin lišila. Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři
vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické
rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány
ve prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.

Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů
užívajících dimethyl-fumarát nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce
a pacientům léčeným dimethyl-fumarátem by měly být podávány pouze ve výjimečných případech,
kdy je toto potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.

Během léčby dimethyl-fumarátem se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty (topické či
systémové) kyseliny fumarové.

Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé
metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez
zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Studie CYP inhibice in vitro, indukční studie, studie P-
glykoproteinu ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu (primárního
metabolitu dimethyl-fumarátu) nezjistily potenciální rizika vzájemného působení jednotlivých
léčivých přípravků.

Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon
beta-1a a glatiramer-acetát, byly klinicky testovány pro zjištění potenciální interakce s dimethyl-
fumarátem. Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.

Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti
s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se
zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg (nebo ekvivalentu) kyseliny acetylsalicylové bez
enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů,
ke změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující
roztroušenou sklerózou je nutné před souběžným podáním dimethyl-fumarátu s kyselinou
acetylsalicylovou zvážit potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé (> 4 týdny)
nepřetržité užívání kyseliny acetylsalicylové nebylo hodnoceno (viz body 4.4 a 4.8).



Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky (jako jsou aminoglykosidy, diuretika,
nesteroidní antiflogistika či lithium) může u pacientů užívajících dimethyl-fumarát vést ke zvýšení
výskytu renálních nežádoucích účinků (např. proteinurie, viz bod 4.8) (viz bod 4.Krevní/laboratorní testy).

Konzumace středně velkého množství alkoholu nezměnila expozici dimethyl-fumarátu a nebyla
spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. Je nutné se vyhnout konzumaci velkého
množství silných alkoholických nápojů (s obsahem alkoholu nad 30 % obj.) během jedné
hodiny od podání přípravku Jaxteran, protože alkohol může vést častějším gastrointestinálním
nežádoucím účinkům.

Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení dimethyl-fumarátu a perorální
antikoncepce. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovanou perorální antikoncepcí
(norgestimát a ethinylestradiol) v in vivo studii nevyvolalo žádné významné změny v expozici
perorální antikoncepci.
Studie interakcí s perorální antikoncepcí obsahující jiné gestageny nebyly provedeny, avšak
nepředpokládá se, že by dimethyl-fumarát měl vliv na jejich expozici.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Jaxteran se
v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje (viz
bod 4.5). Dimethyl-fumarát lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy,
převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení
Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
přerušit podávání dimethyl-fumarátu. Je nutno posoudit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost
léčby pro matku.

Fertilita
Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje
z předklinických studií nenaznačují, že by dimethyl-fumarát snižoval fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dimethyl-fumarát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny, ale v klinických studiích
nebyly ve vztahu k dimethyl-fumarátu zjištěny žádné účinky, které by mohly tuto schopnost
potenciálně ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem
byly zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příhody (tzn. průjem, nauzea, bolest břicha, bolest
v horní části břicha). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příznaky se většinou objevují na
počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální
příznaky pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby dimethyl-


fumarátem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby (incidence
> 1 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly zrudnutí (návaly horka) (3 %)
a gastrointestinální příhody (4 %).

V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích byl
dimethyl-fumarát podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba
expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-
fumarát podáván po dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu
nejméně 10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických
studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti
a spontánních hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle
následujících kategorií:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti
a spontánních hlášení

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace
Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie (PML) Není známo
Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému
Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí (návaly horka) Velmi časté Návaly horka Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy Rinorea Není známo


Gastrointestinální poruchy
Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté

Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté


Třídy orgánových systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Poškození jater indukované
lékem
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté
Vyšetření
Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí (návaly horka)
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % vs. 4 %) a návalů
horka (7 % vs. 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát, oproti pacientům,
kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka,
ale může zahrnovat další příhody (např. pocit tepla, zarudnutí, svědění a pocit pálení). Příhody se
zrudnutím se častěji vyskytují v první fázi léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů,
u kterých byly zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé
léčby dimethyl-fumarátem.
U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu
sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí ukončilo.
Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže (erytém),
vyrážkou či pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod
4.2, 4.4 a 4.5).

Gastrointestinální příhody
Incidence gastrointestinálních příhod (např. průjem [14 % vs. 10 %], nauzea [12 % vs. 9 %], bolest
v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspesie
[5 % vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání
s placebovou skupinou.
Gastrointestinální příhody se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (typicky během prvního
měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální příhody se tyto příhody mohou vyskytovat
v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem.
U většiny pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru.
Čtyři procenta (4 %) pacientů léčbu z důvodů gastrointestinálních příhod přerušilo.
Incidence závažných gastrointestinálních příhod včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána
u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2).

Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice
normálních hodnot (ULN). Nárůst incidence zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě
dimethyl-fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních
šesti měsíců léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT) a aspartát-aminotransferázy (AST) ≥
3násobek ULN byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů
léčených dimethyl-fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených jaterních aminotransferáz
došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo
placebem. Ve studiích kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin aminotransferáz


≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem (zvýšení hladin aminotransferáz
≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN), které ustoupily
po přerušení léčby.

Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů (> 98 %) před zahájením léčby
normální hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů
během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu
lymfocytů o přibližně 30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se
pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u < 1 % pacientů
s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-
fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů < 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato
hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná
v těchto klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. Lehká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) byla pozorována
u 28 % pacientů; středně těžká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l)
přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie
(počet lymfocytů < 0,5 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů
lymfocytů na úrovni < 0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem (n = 185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů
(počty ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 109/l) až u 6 %
pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných
klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (lower
limit of normal, LLN), kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení
počtu lymfocytů na LLN (viz bod 5.1).

Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím
progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo vést
k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML
u jednoho pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou
lymfopenii (počet lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 109/l); případ byl fatální. Po
uvedení přípravku na trh se PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké
lymfopenie (> 0,5 × 109/l až < LLN, jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).

U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů,
bylo zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-
lymfocytů byl proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5 × 109/l) a více souvisel s celkovou
závažností lymfopenie (< 0,5 x 109/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+ / CD8+ u těchto
pacientů zvýšil.

Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů
z období po uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem.
V probíhající dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-
fumarátem, došlo přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster


virem, přičemž většina těchto případů byla mírná až středně závažná. Většina subjektů, včetně těch,
u kterých se vyskytla závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním
limitem normálních hodnot. U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly
pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo těžká. Po uvedení přípravku na trh
byla většina případů infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou.
K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů (ALC) u pacientů s infekcí
varicella zoster virem po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů
měla středně těžkou lymfopenii (≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) nebo těžkou lymfopenii (< 0,5 ×
109/l až 0,2 × 109/l) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše)
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %).
Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve
srovnání s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od
výchozí úrovně po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního
hormonu (PTH) se relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu (hodnota
mediánu v procentech se zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba
o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace
V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR
RS ve věku od 10 let do méně než 18 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dní a následně 240 mg
dvakrát denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78), s délkou trvání 96 týdnů, byl
bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu
u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji (≥ 10 %) u pediatrické populace než u dospělé
populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.

V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve
věku od 13 let do 17 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po
zbytek léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22) s následnou rozšířenou studií trvající týdnů (240 mg dvakrát denně; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 20) byl bezpečnostní profil
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování dimethyl-fumarátem. Příznaky popisované u těchto případů
odpovídaly známému profilu nežádoucích účinků pro dimethyl-fumarát.

Nejsou známy žádné terapeutické zásahy napomáhající eliminaci dimethyl-fumarátu a není známé
ani žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou
léčbu dle klinické indikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX07

Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není
plně objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je
zřejmě primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci
Nrf2-dependentních antioxidačních genů (např. NAD(P)H dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]).

Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé
a imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit
dimethyl-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování
proinflamatorních cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech.
V rámci klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů
pomocí down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů (TH1, TH17) a modulaci směrem
k antiinflamatorním cytokinům (TH2). Dimethyl-fumarát má prokazatelně terapeutický účinek
v mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození.
Ve studiích fáze III (studie DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientů s roztroušenou
sklerózou při léčbě dimethyl-fumarátem ke snížení počtu lymfocytů
v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným
dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-
fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, 910 buněk/mm3),
sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody
odhaduje, že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení
(recovery baseline, RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě před ukončením léčby
dimethyl-fumarátem. Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií
při RBL, zotavujících se na úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou
znázorněny v tabulkách 2, 3 a 4 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná


odchylka odhadu funkce přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě
kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení (RBL)

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,71; 0,89)
0,(0,81; 0,96)
a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou
lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty
s prolongovanou těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95 % IS)
0,(0,46; 0.67)
0,(0,60; 0,80)
a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou
lymfopenií.

Tabulka 4: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,20; 0,75)
0,(0,35; 0,88)
a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.



Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy (RR RS) byly provedeny dvě 2leté,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (studie DEFINE s 1 234 pacienty
a studie CONFIRM s 1 417 pacienty). Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními formami
RS.

Účinnost (viz níže uvedená tabulka 5) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu
od 0 do 5 na Kurtzkeho rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS),
u kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch,
kteří měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí
(MR) potvrzující nejméně jednu gadolinium enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se
zaslepeným hodnotitelem (tzn. lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká
léčba byla použita) byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+
lézí byl 1,4).

U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let,
délka nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 %
mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS.
V MR kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední
počet Gd+ lézí 2,4).

Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru (endpoint) ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů
s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie
CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) po dvou
letech léčby.

ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve studii
CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % (p = 0,013). Tento údaj je ve shodě s registrační
dokumentací glatiramer-acetátu.

Tabulka 5 Účinnost a bezpečnost v kontrolovaných studiích

Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg dvakrát
denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové
parametrya
Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
(95% IS)
0,(0,37; 0,61)
0,(0,42; 0,74)
0,(0,55; 0,93)
Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,40; 0,66)
0,(0,51; 0,86)
0,(0,55; 0,92)


Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg dvakrát
denně
Glatiramer
-acetát
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,44; 0,87)
0,(0,52; 1,19)
0,(0,63; 1,37)
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,52; 1,14)
0,(0,37; 1,03)
0,(0,55; 1,38)
MR cílové parametryb
Počet pacientů 165 152 144 147 Střední (medián) počet nově
se zvětšujících Tlézí v průběhu 2 let
16,(7,0)
3,(1,0)***
19,(11,0)
5,(2,0)***
9,(3,0)***
Průměrný poměr
lézí (95% IS)
0,(0,10; 0,23)
0,(0,21; 0,41)
0,(0,33; 0,63)
Střední (medián) počet Gd
lézí po 2 letech
1,(0)
0,(0)***
2,(0,0)
0,(0,0)***
0,7
(0,0)**
Poměr šancí (OR)
(95% IS)
0,(0,05; 0,22)
0,(0,15; 0,46)
0,(0,24; 0,65)
Střední (medián) počet
nových T1 hypointenzních
lézí v průběhu 2 let
5,(2,0)
2,(1,0)***
8,(4,0)
3,(1,0)***
4,5
(2,0)**
Průměrný poměr
lézí (95% IS)
0,(0,20; 0,39)
0,(0,30; 0,61)
0,(0,42; 0,82)
aVšechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat (analýza podle původního léčebného záměru);
bMR analýza použila MR kohortu
*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie (ENDORSE) trvající 8 let bylo zařazeno
736 vhodných pacientů s RR RS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem
studie bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 pacientů byla přibližně polovina (909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo
nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou
240 mg dvakrát denně ve studii ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát
denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až 12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-
fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát
denně ve všech 3 studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích
DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95% IS: 0,119; 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli
předtím léčeni placebem, se upravená hodnota ARR snížila z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve
studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS: 0,116; 0,190) ve studii ENDORSE.

Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako
6měsíční trvalá progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení


dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným
zvýšením průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR (až do 6. roku, včetně
752 pacientů, kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRM), ukázala,
že většina pacientů (přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. Během 6 let zůstal roční
upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení
progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita
onemocnění definována následovně:
- pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) nebo,
hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti
s nezměněnou či zvýšenou frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání
s obdobím před dvěma lety (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferon beta-1a) studii s paralelními
skupinami u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo
randomizováno do skupiny užívající dimethyl-fumarát (240 mg perorálně dvakrát denně) nebo
interferon beta-1a (30 μg i.m. jednou týdně) po dobu 96 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl
podíl pacientů bez nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96.
týdnu. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících Thyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu
absence předem naplánované potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem (intent-to-treat population, ITT) bez nových nebo
nově se zvětšujících lézí T2 na MR v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 %
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a.
Průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí
hodnotou, upravený podle výchozího počtu lézí T2 a věku (ITT populace bez pacientů, kteří
nepodstoupili vyšetření pomocí MR) byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů (ve věku od 13 let do méně než 18 let), kterým byl
podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze
esterázami a je přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní.
Množství dimethyl-fumarátu v plazmě po perorálním podání dimethyl-fumarátu nelze stanovit.
Proto se všechny farmakokinetické analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s
plazmatickými koncentracemi monomethyl-fumarátu.
Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých
dobrovolníků.

Absorpce
Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarátu obsahují minitablety s enterosolventním obalem, absorpce přípravku začíná až


ve chvíli, kdy opouští žaludek (obvykle méně než 1 hodina po podání). Po užití 240 mg dvakrát
denně spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace (Cmax) 1,72 mg/l a celková expozice
vyjádřená jako plocha pod křivkou (AUC) u pacientů s roztroušenou sklerózou byla 8,02 h.mg/l.
Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle dávkování
přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (120 mg až 360 mg).
Pacientům s roztroušenou sklerózou se aplikovaly dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu
hodin jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice
způsobující zvýšenou hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně
(1,72 mg/l dvakrát denně ve srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně) bez jakýchkoli bezpečnostních
rizik.

Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát
se však doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí (návalů
horka) nebo nežádoucích účinků na gastrointestinální systém (viz bod 4.2).

Distribuce
Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l
a 90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až
40 %.

Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny
trikarboxylové bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP).
Studie s jednou dávkou 14C-dimethyl-fumarátu v množství 240 mg pomohla určit glukózu jako
hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila kyselina fumarová,
kyselina citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové postupuje přes cyklus
kyseliny trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování CO2.

Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2.
Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %, respektive 0,9 %
aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů
24 hodin po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní
látky přípravku nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek
podle terapeutického plánu.

Linearita
Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při
jednorázové i opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní
proměnná ve vztahu k expozici (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RR RS, avšak neovlivňuje
parametry bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu.
Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,


otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti
jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l;
AUC0-12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l).

Poruchy funkce ledvin
Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se
zpracovává méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící
farmakokinetiku přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz
bez zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u
pacientů s poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu
nebyly zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice,
která odpovídá klinické expozici.

Mutageneze
V Amesově testu a testu chromozomálních aberací u savčích buněk in vitro nebyl prokázán negativní
účinek dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný účinek v
in vivo mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogeneze
Studie kancerogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu
let. Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší
a v dávkách 25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů. U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního
karcinomu při dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá expozici (AUC) při doporučené dávce u člověka.
U potkanů se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu a testikulárního adenomu
z Leydigových buněk při dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 2krát vyšší expozici než
v případě doporučené dávky u člověka. Není známo, jaký význam mají tato zjištění z hlediska
rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu nežlaznatého žaludku (předžaludku) se u myší
zvýšil při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů
zvýšil při expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka (na základě AUC).
Předžaludky u hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Toxikologie
U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu
(dimethyl-fumarát v 0,8 % hydroxypropyl-methyl-celulóze) podávané perorální sondou. Studie
s dlouhodobým podáváním u psů byla založena na perorální aplikaci tobolek obsahujících
dimethyl- fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny
změny na ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných
tubulů, což naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů
(2letá studie) byla pozorována renální tubulární hyperplazie. U psů, kterým byly podávány denní
perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla
pozorována kortikální atrofie, rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic,
kterým byly podávány denní perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla
pozorována nekróza jednotlivých buněk při dávce rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na
základě AUC. Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly pozorovány při dávce odpovídající


šestinásobku doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily
u potkanů při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou
oproti doporučené (na základě AUC). Klinický význam těchto pozorování není znám.

Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie
a hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky myší a potkanů nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční toxicita
Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před
a v průběhu páření neměla žádný dopad na fertilitu ani u nejvyšší testované dávky (nejméně
dvojnásobná dávka oproti doporučené na základě AUC). Při perorálním podávání dimethyl-
fumarátu samicím potkanů v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak dále
až do 7 dne březosti došlo k snížení počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic
s prodlouženým diestrem u nejvyšší podávané dávky (11násobně vyšší dávka oproti doporučené na
základě AUC). Tyto změny však neovlivnily fertilitu potkanů ani počet životaschopných plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve
u potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1.
Při podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné
malformace. Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách 25, 100 a mg/kg/den v období organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné dávce
oproti doporučené na základě AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci (metatarzy
a články prstů zadních končetin) u 11násobné dávky oproti doporučené dávce na základě AUC.
Nízká hmotnost plodů a opožděná osifikace byly považovány za sekundární změny vyvolané
maternální toxicitou (snížená tělesná hmotnost a nižší příjem krmiva).

Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím (králičím samicím) během organogeneze
v dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na embryofetální
vývoj. Při 7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti
samic a při 16násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, a 250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný
vliv na fertilitu F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem
maternální toxicity.

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od
28. postnatálního dne (postanatal day, PND) do 90–93. PND (odpovídající přibližně věku 3 roky
a více u člověka) odhalily podobnou toxicitu pro cílové orgány v ledvinách a předžaludku jako u
dospělých zvířat. V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky
nebo fertilitu samců a samic až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den (přibližně 4,6násobek
doporučené dávky pro člověka na základě omezených údajů AUC u pediatrických pacientů).
Podobně nebyly pozorovány žádné účinky na samčí reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy
až do nejvyšší dávky dimethyl-fumarátu 375 mg/kg/den ve druhé studii u samců juvenilních
potkanů (přibližně 15násobek domnělé AUC při doporučené pediatrické dávce). U samců
juvenilních potkanů však byly evidentní snížený obsah minerálů v kostech a snížená hustota ve
stehenní kosti a bederních obratlech. Změny v hustotě kostí byly též zaznamenány u juvenilních
potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu, dalšího esteru kyseliny fumarové, který je v
podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní metabolit monomethyl-fumarát. Hladina bez
pozorovaného nežádoucího účinku (no observable adverse effect level, NOAEL)
denzitometrických změn u juvenilních potkanů odpovídá přibližně 1,5násobku předpokládané
AUC při doporučené pediatrické dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou hmotností je
možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého účinku. Nálezy v kostech mají pro dospělé pacienty


omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty není znám.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky (enterosolventní minitablety)
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Mastek
Povidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Triethyl-citrát
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1 : 1)
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Brilantní modř FCF (E 133)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potisk tobolky (černý inkoust)
Šelak
Hydroxid draselný
Propylenglykol (E 1520)
Černý oxid železitý (E 172)
Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP/HDPE uzávěrem a těsnící vložkou a nádobkou se silikagelovým vysoušedlem
obsahující 100 enterosolventních tvrdých tobolek.

OPA/Al/PVC//Al blistr nebo OPA/Al/PVC//Al jednodávkový blistr.

Jaxteran 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Velikost balení:
14 enterosolventních tobolek (blistry)
14 × 1 enterosolventní tobolka (jednodávkové perforované blistry)


100 enterosolventních tobolek (lahvička)

Jaxteran 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Velikost balení:
56 enterosolventních tobolek (blistry)
56 × 1 enterosolventní tobolka (jednodávkové perforované blistry)
168 enterosolventních tobolek (blistry)
168 × 1 enterosolventní tobolka (jednodávkové perforované blistry)
100 enterosolventních tobolek (lahvička)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Jaxteran 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 87/184/22-C
Jaxteran 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 87/185/22-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 3.