Jansitin duo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BD
Přípravek Jansitin Duo kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: monohydrát sitagliptin-hydrochloridu,
což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochlorid, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Monohydrát sitagliptin-hydrochloridu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která
působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje hladiny
dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na glukóze
závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou
součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při
normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho
uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což
vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu
stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem
enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo
DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu,
derivátů sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory
peroxizomů (PPARγ), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1,
zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou. Současné
podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli
však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě u
dospělých pacientů s diabetem 2. typu.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval hladinu
hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukózy v plazmě na lačno (fasting
plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo FPG měřeno. Pozorovaná
incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako u placeba. Tělesná hmotnost se
při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií
hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu k
inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-
sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Stránka 11 z 19
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přidávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin v porovnání s
placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozími
hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této studii byla podobná incidence
hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání sitagliptinu
v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) v
porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné
hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles u metforminu samotného nebo u
placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné
změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci s metforminem). Přidání
sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení glykemických parametrů. U pacientů
léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému přírůstku tělesné
hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k
pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot
tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné.
Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s metforminem
nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka
70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná
dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání
sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k
významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem a
metforminem*



Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty HbA1c
(%)

Střední změna HbA1c
(%) ve srovnání s
výchozí hodnotou
Střední změna hodnoty HbA1c
(%), upravená podle placeba
(95% interval spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminem%
(N = 453)

8,
-0,7†

-0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminem%
(N = 115)


8,

-0,6†

-0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Stránka 12 z 19
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem¶
(N = 152)


8,

-1,2†

-0,7†,‡
(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem +
metforminem %
(N = 223)

8,
-0,7§

-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně) %: sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg
(N = 183)

8,
-1,4†

-1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně) %: sitagliptin 50 mg +
metformin 1 000 mg
(N = 178)

8,
-1,9†

-2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a
výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
% HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně
nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při podávání
metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota změny výchozích
hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně 7,5 % (DCCT)) podobně
jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den, přičemž
přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené
sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené
glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v
porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů,
kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což
je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie
byla ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit inzulin
šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. U pacientů
užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den.
Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno získaných z
vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky
inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení
HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u
pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -
0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Stránka 13 z 19
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu
glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci glukózy
na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje
transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy (GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový metabolismus.
Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých nebo
dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a
triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní úpravy
glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem poté, co selhala
dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem (29,příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou (43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p =
0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0034
- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin 7,příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,017
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 paciento-roků
proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,011) a proti skupinám
léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-
roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 paciento-roků;
dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi 6,5 %
a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s
poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cíle;
jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Stránka 14 z 19

Sitagliptin 100 mg Placebo

Hazard ratio
(95% CI)



p-hodnota†


N (%)
Incidence na
paciento-
roků*


N (%)
Incidence na
paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339






0,(0,89 – 1,08)








< 0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)






(11,4)







4,





(11,6)







4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda)



(10,2)





3,


(10,2)





3,


0,(0,89 – 1,10)





< 0,Sekundární příhody

Kardiovaskulární úmrtí

380 (5,2)

1,
366 (5,0)

1,1,(0,89 – 1,19)

0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

300 (4,1)

1,
316 (4,3)

1,0,(0,81 – 1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)

178 (2,4)

0,
183 (2,5)

0,0,(0,79 – 1,19)

0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris

116 (1,6)

0,
129 (1,8)

0,0,(0,70 – 1,16)

0,
Úmrtí z jakékoli příčiny

547 (7,5)

2,
537 (7,3)

2,1,(0,90 – 1,14)

0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡

228 (3,1)

1,
229 (3,1)

1,1,(0,83 – 1,20)

0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého
období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-
inferiority,
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v
hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených s přípravkem Jansitin Duo u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus 2. typu
(ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem 2. typu
a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla hodnocena ve
dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako sitagliptin + metformin nebo
sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo srovnáváno s přidáním
placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po 20 týdnech pro
Stránka 15 z 19
podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání s metforminem, výsledky z
jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech pozorována vyšší účinnost
podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání s metforminem. Proto
přípravek Jansitin Duo nemá být používán u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let z důvodu
nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).