Jangee Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon
Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace účinné
látky v séru - asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická
dostupnost je 76 - 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný
vliv.

Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin.
Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno
ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu
drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát,
přičemž oba vznikají redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního
metabolismu katalyzovaného CYP3A4.
Drospirenon in vitro prokázal schopnost inhibovat slabě až středně silně enzymy CYP1A1, CYP2C9 a
CYP3A4 cytochromu P450.

Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu v séru je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány výkaly a
močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.
18 /


Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech užívání. Hladiny drospirenonu v séru se akumulují přibližně faktorem v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní populace
Vliv poruchy funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CLcr, 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru
o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem
nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.

Vliv poruchy funkce jater
U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky
pozorován 50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.
Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater ve
srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za
přítomnosti diabetes a konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují
pacienta k hyperkalémii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot.
Závěrem lze říci, že u pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl
drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo
ethinylestradiolu mezi japonskými a kavkazskými ženami.

Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podávaný ethinylestradiol je absorbován rychle a úplně.
Nejvyšší plazmatické koncentrace okolo 33 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během
– 2 hodin. Absolutní bioavailabilita, jako výsledek presystémové konjugace a metabolického efektu
prvního průchodu játry, je přibližně 60 %. Současné požití stravy snížilo biologickou dostupnost
ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných subjektů, zatímco u ostatních nebyly pozorovány.

Distribuce
Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, fáze konečného odbourání je charakterizována
poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin
(přibližně 98,5 %) a indukuje zvýšení sérových koncentrací SHBG a globulinu vážícího kortikoidy (CBG).
Aparentní distribuční objem je přibližně 5 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a v játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity
nebo konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance ethinylestradiolu je
ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaným
inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.
19 /


Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem přibližně od 2,0 do 2,3.