Isicom 250 mg Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Biologický poločas
Plazmatický poločas levodopy je asi 50 minut. Při společném podání karbidopy a levodopy je
biologický poločas levodopy prodloužen na asi 1 a 1/2 hodiny.

Metabolismus karbidopy
Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy zdravým subjektům a pacientům s
Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za
dvě až čtyři hodiny u zdravých subjektů a za jednu půl až pět hodin u pacientů. Přibližně
stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice.
Srovnání metabolitů v moči u zdravých subjektů a u pacientů ukazuje, že přípravek je u obou
skupin metabolizováno stejnou měrou. Vylučování nezměněného přípravku do moči bylo v
zásadě dokončeno za sedm hodin a představovalo 35 % celkové radioaktivity vyloučené do
moči. Poté byly přítomny pouze metabolity. Nebyly nalezeny žádné hydraziny.
Mezi metabolity vylučované u člověka patří α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionová
kyselina a α-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina. Ty představují přibližně 14,
respektive 10 % vylučovaných radioaktivních metabolitů. Byly nalezeny dva méně významné
metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý byl s určitou
pravděpodobností identifikován jako N-methylkarbidopa. Oba představovaly méně než 5 %
metabolitů přítomných v moči. V moči je rovněž přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly
nalezeny žádné konjugáty.

Metabolismus levodopy
Levodopa, která je ve vodě obtížně rozpustnou aminokyselinou, se v tenkém střevě rychle a
téměř zcela (cca z 88 %) absorbuje pomocí aktivního transportu aromatických aminokyselin.
16/21
Rozsah absorpce závisí na motilitě a prokrvení gastrointestinálního traktu a hodnotách pH v
žaludku, což je důvodem vysoké interindividuální i intraindividuální variability. Přítomnost
jiných aminokyselin ve stravě bohaté na bílkoviny ovlivňuje resorpci v důsledku kompetice o
aktivní transportní mechanismy. Absolutní biologická dostupnost po p.o. podání levodopy se
pohybuje kolem 33 %, protože její největší množství se metabolizuje již v zažívacím traktu.
Ačkoliv může vznikat více než 30 metabolitů, je přeměňována hlavně na dopamin, epinefrin a
norepinefrin, a případně na dihydroxyfenyloctovou kyselinu, homovanilovou kyselinu a
vanilmandlovou kyselinu. V plazmě a cerebrospinálním moku se objevuje 3-0-methyldopa.
Její význam není znám.
Pokud se pacientům s Parkinsonovou chorobou nalačno podá jediná testovací dávka
radioaktivní levodopy, plazmatické hladiny radioaktivity dosáhnou maximální úrovně za půl
až dvě hodiny a zůstanou měřitelné po čtyři až šest hodin. Při maximálních hladinách je asi
30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a 10 % jako dopa.
Radioaktivní sloučeniny se rychle vylučují do moči, jedna třetina dávky se objeví za dvě
hodiny. Osmdesát až devadesát procent metabolitů v moči jsou fenylkarboxylové kyseliny,
zejména kyselina homovanilová. Za 24 hodin představuje jedno až dvě procenta zjištěné
radioaktivity dopamin a méně než jedno procento je epinefrin, norepinefrin a nezměněná
levodopa.

Účinek karbidopy na metabolismus levodopy
Kombinace 250 mg levodopy s 25 mg karbidopy (isicom 250 mg/25 mg tablety) vede v
průběhu 0,6 až 1,5 hodiny k maximální plazmatické koncentraci levodopy.
U zdravých subjektů karbidopa v porovnání s placebem zvyšuje plazmatické hladiny
levodopy o statisticky významná množství. To bylo ukázáno při podání karbidopy před
levodopou a při jejich současném podání. V jedné studii zvýšilo předchozí podání karbidopy
plazmatické hladiny jediné dávky levodopy asi pětkrát a prodloužilo trvání měřitelných
plazmatických koncentrací levodopy ze čtyř hodin na osm hodin. Pokud byly tyto dvě látky
podány současně v jiných studiích, byly získány podobné výsledky.
Ve studii, kde byla pacientům s Parkinsonovou chorobou předem ošetřeným karbidopou
podána jediná dávka levodopy značené na kostře molekuly, došlo k prodloužení biologického
poločasu celkové plazmatické radioaktivity odvozené od levodopy ze 3 hodin na 15 hodin.
Podíl radioaktivity přetrvávající jako nemetabolizovaná levodopa byl karbidopou zvýšen
alespoň třikrát. Dopamin a kyselina homovanilová v plazmě a moči byly předcházejícím
ošetřením karbidopou sníženy.

Biologická dostupnost:
Dvě studie biologické dostupnosti prováděné v roce 1997, každá na 24 dobrovolnících,
přinesly v porovnání s referenčním přípravkem následující výsledky:



Levodopa
isicom 100 mg/25 mg
tablety

referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
779 ± 286 866 ± 359
17/21
Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
1,01 ± 0,78 0,98 ± 0,67
Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
1504 ± 294 1444 ± 306


Karbidopa
isicom 100 mg/25 mg
tablety

referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
68,6 ± 29,5 60,3 ± 27,8
Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
2,22 ± 0,90 2,54 ± 0,69
Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
238,7 ± 112,8 225,2 ± 114,0


Levodopa
isicom 250 mg/25 mg
tablety

referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
2363 ± 1012 2399 ± 925
Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
1,12 ± 0,87 1,17 ± 0,72
Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
4340 ± 1111 4438 ± 1016


Karbidopa
isicom 250 mg/25 mg
tablety

referenční přípravek
Maximální plazmatická koncentrace
(Cmax) [ng/ml]
63,7 ± 33,1 65,2 ± 38,9
Čas k dosažení maximální plazmatické
koncentrace (tmax) v hod.
2,62 ± 0,67 2,85 ± 0,67
Plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) [ng/mlxh]
250,8 ± 129,5 253,4 ± 152,1

Hodnoty jsou uvedeny jako průměr s příslušným rozpětím.