Isicom 250 mg Bezpečnost (v těhotenství)

18/21
Toxikologie

Akutní toxicita

Karbidopa
Perorální LD50 karbidopy jsou 1750 mg/kg u dospělých myších samic a 4810, respektive mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální toxicita karbidopy je
podobná u odstavených a dospělých potkanů, nicméně látka je toxičtější u potkaních mláďat.
Projevy účinku přípravku byly podobné jak u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a
snížené aktivity. U myší se vyskytla bradypnoe. K úhynům došlo obvykle přes noc s
příležitostnými úhyny až za 12 dnů.

Levodopa
Perorální LD50 levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců mláďat
potkanů po 2260 mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Projevy účinku přípravku byly
vokalizace, podrážděnost, excitabilita, ataxie a zvýšená aktivita následovaná za jednu až dvě
hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za 30 minut až přes noc s příležitostnými
úhyny až za pět dní.

Kombinace karbidopy a levodopy
Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v rozmezí od
1930 mg/kg u poměru 1:1 do 3270 mg/kg u poměru 1:3. Tato množství jsou součtem
jednotlivých dávek karbidopy a levodopy. Testované poměry nad 1:3 (1:4, 1:5, 1:10)
neměnily měřitelně hodnotu LD50 od hodnoty zjištěné pro poměr 1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly
méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity zahrnovaly napřímené ocasy, naježení
chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu. Klonické křeče a zvýšená dráždivost byly
pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a vyšších. Silný třes hlavy a těla byl pozorovány při
dávkách 4120 mg/kg a vyšších. K úhynům došlo za 30 minut až 24 hodin u dávek 4120 a
5780 mg/kg, a za až 12 dní po dávce 2940 mg/kg.

Chronická toxicita

Karbidopa
Studie chronické perorální toxicity karbidopy byly provedeny v trvání jeden rok u opic a týdnů u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly pozorovány žádné účinky
související s přípravkem. U potkanů došlo ve všech dávkových skupinách u některých zvířat
k ochablosti. Střední hodnota hmotnosti ledvin u potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla
významně vyšší než střední hodnota hmotnosti ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv
nebyly pozorovány žádné výrazné nebo mikroskopické změny, které by k tomu přispívaly. V
důsledku léčby nedošlo k žádným histologickým změnám. V 96týdenní studii na potkanech
karbidopa neovlivnila typ nebo incidenci neoplazií. Karbidopa podávaná psům vedla k
deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno současným podáváním pyridoxinu.
Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa vzory toxicity spojované s
hydraziny.

Kombinace karbidopy a levodopy
19/21
Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu 54 týdnů a
potkanům po dobu 106 týdnů ukázaly, že hlavní fyzické účinky nastaly v důsledku
farmakologické aktivity sloučenin. Studované dávky byly (karbidopa/levodopa) 10/20, a 10/100 mg/kg/den. Dávky 10/20 mg/kg/den neměly žádné zjevné fyzické účinky.
Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky
přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie snižovala a
po čtrnácti týdnech nebyla pozorována. Svalová dyskoordinace a slabost byly u dávky mg/kg/den pozorovány do dvacátého druhého týdne. Patologické studie neukázaly žádné
morfologické změny.
Potkani, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální aktivitu a
vykazovaly abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné slinění. Došlo ke
zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii
acinárních buněk podčelistních žláz dvou potkanů, kteří dostávali 10/100 mg/kg/den po dobu
26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo 106 týdnech zjištěny žádné histomorfologické
účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz nebyla u potkanů ošetřovaných vyššími
dávkami kombinace po kratší dobu a levodopou samotnou zjištěna.

Reprodukční a vývojová toxicita
Karbidopa
Karbidopa nevykázala u myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den žádné
průkazy teratogenity.

Levodopa
Levodopa navodila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální
malformace.

Kombinace karbidopy a levodopy
Při podávání karbidopy a levodopy v kombinacích, a to v dávkách od 25/250 až po
100/500 mg/kg/den, nebyla u myší pozorována žádná teratogenita, avšak u králíků se vyskytly
viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně i kvalitativně podobné
malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy.

Karbidopa
Karbidopa neměla žádný vliv na páření, plodnost a přežití mláďat při perorálním podání
potkanům v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u samců mírný
pokles přírůstku tělesné hmotnosti.

Kombinace karbidopy a levodopy
Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg/den neovlivnilo
nepříznivě plodnost samců nebo samic potkanů, jejich reprodukční chování nebo růst a přežití
jejich mláďat.

Kancerogeneze

Karbidopa
20/21
V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo 135 mg/kg/den
nebyly z hlediska mortality nebo novotvarů zjištěny mezi potkany s aplikací karbidopy a
kontrolními potkany žádné významné rozdíly.

Kombinace karbidopy a levodopy
Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a mg/kg/den) po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný vliv na
mortalitu ani na incidenci a typy novotvarů.