Irinotecan pharmagen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01CE02.

Mechanismus účinku
Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum
působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve
většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější
v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a
lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede
k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné
za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.

In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují
cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (Pduktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom
tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva,
Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také
účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a
doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice
acetycholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a fluoruracilem

Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo
v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrát irinotekan-
hydrochloridu v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou
folinovou (200 mg/m2 ve dvouhodinové intravenózní infuzi) a fluoruracilem (400 mg/m2 jako
intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2)
byla podána stejná dávka kyseliny folinové a fluoruracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním
léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 a následně infuze
kyseliny folinové (500 mg/m2 formou dvouhodinové intravenózní infuze) a poté fluoruracil
(2300 mg/m2 ve 24hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.



V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost
irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.

Kombinované režimy (n
= 198)
Týdenní schéma (n =
50)
Schéma každé 2 týdny
(n =148)
Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
+5FU/FA
5FU/
FA
Trihydrát
irinotekan
hydrochloridu
+5FU/FA
5FU/
FA
Trihydrát
irinotekan
hydrochloridu
+5FU/FA
5FU/
FA
Procento
odpovědí (%) 40,8* 23,1* 51, 2* 28,6* 37,5* 21,6*
hodnota p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005
Střední doba do
progrese
(měsíce)
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
hodnota p p < 0,001 NS p = 0,001
Střední doba
trvání odpovědi
(měsíce)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
hodnota p NS p = 0,043 NS
Střední doba
trvání odpovědi
a stabilizace
(měsíce)
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
hodnota p p < 0,001 NS p = 0,003
Střední doba do
selhání léčby
(měsíce)
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
hodnota p p = 0,0014 NS p < 0,001
Střední doba
přežití (měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
hodnota p p = 0,028 NS p = 0,041

5FU: fluoruracil
FA: kyselina folinová
NS: nesignifikantní
*: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací
irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Incidence těžké neutropenie (< 0,5x109/l) byla 5,8 % při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4 % při
léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených
irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p = 0,046).

V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do
trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/
kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že
irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.

V kombinované léčbě s bevacizumabem:


AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako
kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčby první
linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci
irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežití. Klinický
přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů,
včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností
onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání
metastazujícího onemocnění. Viz rovněž souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Údaje
o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

AVF2107g
Rameno trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
/5FU/FA
placebo
Rameno 2 trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
/5FU/FA
bevacizumaba
Počet pacientů 411 402
Celková doba přežití
Medián času (měsíce) 15,6 20,3
95% interval spolehlivosti 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Poměr rizikab 0,660
Hodnota p 0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času (měsíce) 6,2 10,6
Poměr rizika 0,54
Hodnota p <0,0001
Poměr celkové odpovědi
Poměr (%) 34,8 44,8
95% CI 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Hodnota p 0,0036
Trvání odpovědi
Medián času (měsíce) 7,1 10,4
25–75 percentil (měsíce) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

a5 mg/kg každé 2 týdny.
bVztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinované léčbě s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a
srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním fluoruracilem/kyselinou
folinovou (5FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl
pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů
s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace Populace s KRAS divokého typu


Proměnná/statistika Cetuximab plus
FOLFIRI
(n=599)
FOLFIRI
(n=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(n=172)
FOLFIRI
(n=176)
ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)
p-hodnota - 0,0038 0,PFS
Míra rizik (95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,CI = interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5FU/FA
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS = přežití do progrese

V kombinované léčbě s kapecitabinem
Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání
kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci
s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo
randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná
léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po
dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m²
dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná
léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci
s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát
denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly
aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežití do progrese u populace pacientů “intent-to-
treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie
fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené
kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m²
dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako
30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1.
den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem
kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2hodinová infuze 1. den každé
týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 %
(XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl
45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s fluoruracilem.
Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5FU
v době zařazení do studie.

Fáze III


trihydrát irinotekan-hydrochloridu
versus podpůrná léčba
trihydrát irinotekan-
hydrochloridu versus 5FU

Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
n = 183
Podpůrná
léčba

n = 90
Hodnoty
p
Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
n = 127
5FU


n = 129
Hodnoty p
Přežití měsíců bez
progrese (%)
NA NA

33,5* 26,7 p = 0,03
Přežití měsíců (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351
Střední doba
přežití
(měsíce)
9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
NA: nelze aplikovat
*: statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím
režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba
do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 nemocných
dávkou 125 mg/m2 v 90minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto
studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných
léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako
u třítýdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující
irinotekan
Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední
době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního
stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nich byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a
irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

Klinická
studie n ORR DCR
PFS (měsíce) OS (měsíce)
n (%) 95%
CI
n (%) 95%
CI
Střední
hodnota
95% CI Střední
hodnota
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 202007
218 (22,9)
17,5;
29,1
(55,5)
48,6;
62,2
4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6


IMCL
CP9923
138 (15,2)
9,7;
22,3
(60,9)
52,2;
69,1
2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 202007
111 (10,8)
5,7;
18,1
(32,4)
23,9;
42,0
1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1

CI = interval spolehlivosti
DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo
stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS = celková doba přežití
PFS = přežití do progrese.

Účinnost kombinované léčby cetuximabem s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii
z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití do
progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu
celkového přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48).


.