Imraldi Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po
dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým a
dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou artritidou a entezopatickou artritidouspondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu ASpacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty s hidradenitis suppurativa a
uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem a
801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované
části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících
kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce dýchacích cest a sinusitidaotok
U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté, jako například
adalimumab, ovlivňují imunitní systém a jejich užití může ovlivňovat schopnost obranyschopnosti
organismu vůči infekci a rakovinnému bujení.

U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život ohrožující infekce TBC
Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se
vyskytující případy pancytopenie, aplastické anemie, centrálních a periferních demyelinizačních
chorob, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace

Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné
těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období
postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v Tabulce níže: velmi časté nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč
jednotlivými indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička orgánových systémů vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu,
v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace* Velmi časté Infekce dýchacích cest horních cest dýchacích, pneumonie, sinusitidy,
faryngitidy, nazofaryngitidy a pneumonie vyvolané
herpetickými viryČastéchřipkystřevní infekce infekce kůže a měkkých tkání celulitidy, impetiga, nekrotizující fasciitidy a herpes
zosterušní infekce,
orální infekce herpesu a zubních infekcíinfekce reprodukčního systému vulvovaginální mykotické infekceinfekce močových cest plísňové infekce,
kloubní infekce
Méně častéoportunní infekce a tuberkulóza kokcidiomykózy, histoplasmózy a infekcí
způsobených mycobacterium avium complexbakteriální infekce,
oční infekce,
divertikulitida1Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené cysty a polypy
Častékarcinomu z bazálních buněk a skvamózního
buněčného karcinomubenigní neoplázie
Méně časténovotvary solidních orgánů plicní neoplázie a neoplázie štítné žlázymelanom**
VzácnéTřídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Není známo Hepatosplenický T-buněčný lymfom1karcinom z Merkellových buněk karcinom kůžePoruchy krve a lymfatického
systému*
Velmi časté慮Častétrombocytopenie,
Méně častéVzácnéPoruchy imunitního systému*alergie Méně častéVzácnéPoruchy metabolismu a výživyČastézvýšení hladiny kyseliny močové,
abnormální hladina sodíku v krvi,
hypokalcemie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratace
Psychiatrické poruchyúzkost, nespavost
Poruchy nervového systému*Častémigréna,
útlak nervových kořenů
Méně častétřes,
neuropatie
Vzácnédemyelinizační poruchy Guillain-Barré syndromPoruchy okakonjunktivitida,
blefaritida,
otoky oka
Méně častéPoruchy ucha a labyrintuMéně častétinitus
Srdeční poruchy*Méně častéarytmie,
městnavé srdeční selhání
VzácnéCévní poruchyzáchvaty zrudnutí,
hematomy
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Méně časté Aneurysma aorty,
cévní arteriální okluze,
tromoflebitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy*
Častédyspnoe,
kašel
Méně častéintersticiální plicní choroba,
chronická obstrukční plicní nemoc,
pneumonitida,
pleurální výpotek19]iFQp 3OLFQt*DVWURLQWHVWLQiOQtnauzea a zvracení
Častédyspepsie,
gastroesofageální refluxní choroba,
sicca syndrom
Méně častédysfagie,
edém obličeje
VzácnéPoruchy jater acest*
Velmi častéMéně častécholecystitida a cholelithiáza,
zvýšení hodnot bilirubinu
Vzácnéreaktivace hepatitidy B1autoimunní hepatitida1Není známoPoruchy kůžetkáně
Velmi častéČastépalmoplantární pustulózní psoriázyurtikarie,
tvorba modřin dermatitida onychoklázie,
hyperhidróza,
alopecie1pruritus
Méně častézjizvení
VzácnéStevensův-Johnsonův syndrom1angioedém1kožní vaskulitida1lichenoidní kožní reakce㄀Není známoPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéČastév krviTřídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Méně časté Rhabdomyolýza,
systémový lupus erytmematodes
Vzácné Lupus-like syndrom1Poruchy ledvin a močových
cest
Častéhematurie
Méně častéPoruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně častéCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace*
Velmi častév místě vpichu injekceČastéedém,
pyrexie10pQ9\ãHWHQt ýDVWp 3RUXFK\DNWLYRYDQpKRpozitivní test autoprotilátek dvoušroubovici DNAzvýšení laktát dehydrogenázy vNení známoPoranění, otravy a
procedurální komplikace
Časté⨠další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.** včetně otevřené fáze prodloužených studií
120,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v
dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí
přípravku přibližně 1– 2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou.
Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s protizánětlivým účinkem
adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostní profil u pacientů s hidradenitis suppurativa léčených adalimumabem jednou týdně byl
v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu .

Uveitida

Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu
se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekčního vpichu

V klíčových kontrolovaných studiích se u 12,9 % dětských a dospělých pacientů léčených
adalimumabem vyvinuly reakce v místě vpichu v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekčního
vpichu nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

V klíčových kontrolovaných studiích se u dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem
vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve
frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů
pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok a
u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly
hlášeny závažné infekce mimoplicní histoplasmóza, blastocystóza, kokcidiomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a
listeriózamohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou
malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc
pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií
s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly
pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie
s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. Žádné malignity nebyly
pozorovány u 93 pediatrických pacientů při expozici 65,3 pacientoroků léčby v průběhu studie
adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou. U 60 pediatrických pacientů s expozicí
58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického hodnocení s adalimumabem
u pediatrických pacientů s uveitidou.

V průběhu kontrolovaného období klíčových klinických studií u dospělých pacientů s adalimumabem,
v trvání nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou,
ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou
artritidou, psoriázou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou pozorovány případy
malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže, s četností výskytu 6,8 6,3 291 pacientů a 3 443 pacientů bylo v kontrolní skupině u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolounemelanomového typu pacientů léčených adalimumabem a 3,2 kožních karcinomů se skvamózní buněčný karcinom vyskytoval s četností 2,7 000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti u pacientů léčených adalimumabem a 0,6 4,5spolehlivosti
Když se zkombinují kontrolovaná období těchto studií a probíhající a ukončené otevřené rozšířené
fáze studií s průměrnou délkou trvání přibližně 3,3 let, zahrnující 6 427 pacientů a více než
26 439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy a
nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1 000 pacientoroků. Pozorovaná četnost výskytu
nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1 000 pacientoroků a pozorovaná
četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1 000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především
u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na
000 pacientoroků léčby. Hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila
přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1 000 pacientoroků léčby
U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy
hepatosplenického T-buněčného lymfomu
Autoprotilátky

U pacientů bylo prováděno vyšetření na autoprotilátky v různých časových intervalech studií I–V
s revmatoidní artritidou. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 8,1 %
pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry antinukleárních
protilátek, zjištěny pozitivní titry ve 24. týdnu léčby. U dvou pacientů z 3 441 nemocných léčených
adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou došlo k rozvoji klinických
příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému lupusu. Po vysazení léčby
došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji lupózní nefritidy či
symptomů postižení centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem, zaměřených na revmatoidní artritidu a
psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení
ALT ≥ 3 × ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní
idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se
objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů
léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání
methotrexátu. Žádné zvýšení ALT ≥ 3 × ULN se nevyskytlo ve fázi 3 klinické studie s adalimumabem
u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou a
ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT
≥ 3 × ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která
hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po
hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 2,6 %

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po
sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 1,8 %
pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 × ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u
pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem v týdnu 2, následované 40 mg jednou týdně počínaje týdnem 4se sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 0,3 %
pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem 40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě
pacientů léčených adalimumabem a kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 2,4 %
pacientů léčených adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolované klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou
každý druhý týden v týdnech 0 a 1, a 1,2 mg/kg 2,4 mg/kg 80 mg
V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve
většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně
jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida,
včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích s Crohnovou chorobou byla u dospělých pacientů léčených kombinací adalimumabu spolu
s azathioprinem/6-merkaptopurinem pozorována vyšší incidence malignit a závažných nežádoucích
účinků souvisejících s infekcemi v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze adalimumabem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.