Imnovid Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pomalidomid dosahuje maximální plazmatické koncentrace podání jediné dávky je absorbováno nejméně 73 %. Systémová expozice zvyšuje přibližně lineárně a úměrně dávce. Po podání několika dávek má pomalidomid akumulační
poměr 27 až 31 % AUC.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy dochází ke
zpomalení absorpce a snížení průměrné plazmatické Cmax přibližně o 27 %, ale účinek na celkovém
rozsahu absorpce je s 8% poklesem průměrné AUC minimální. Pomalidomid lze tedy podávat bez
ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem Pomalidomid je distribuován do spermatu zdravých jedinců v množství přibližně 67 % plazmatické
koncentrace 4 hodiny po podání dávky Vazba enantiomerů pomalidomidu na lidské plazmatické proteiny in vitro je v rozmezí 12 % až 44 %
a není závislá na koncentraci.

Biotransformace

Pomalidomid je hlavní cirkulující složkou zdravých jedinců, kteří dostali jedinou perorální dávku [14C]-pomalidomidu zjištěny žádné metabolity v množstvi > 10 % vzhledem k základní nebo celkové radioaktivitě.

Převládající metabolickou cestou eliminace radioaktivity jsou hydroxylace s následnou glukuronidací
nebo hydrolýza. In vitro bylo zjištěno, že CYP1A2 a CYP3A4 jsou primárními enzymy, které se
podílejí na CYP zprostředkované hydroxylaci pomalidomidu, k níž v menší míře také přispívají
CYP2C19 a CYP2D6. Pomalidomid je rovněž substrátem P-glykoproteinu in vitro. Současné
podávání pomalidomidu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4/5 a P-glykoproteinu, nebo
karbamazepinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemělo žádný klinicky relevantní účinek na expozici
pomalidomidu. Současné podávání pomalidomidu s fluvoxaminem, silným inhibitorem CYP1A2, za
přítomnosti ketokonazolu zvýšilo průměrnou expozici pomalidomidu o 107 % při 90% intervalu
spolehlivosti [91 %; 124 %] v porovnání s kombinací pomalidomidu a ketokonazolu. Ve druhé studii,
která hodnotila přispění samotného inhibitoru CYP1A2 ke změnám metabolismu, zvýšilo současné
podávání samotného fluvoxaminu s pomalidomidem střední expozici pomalidomidu o 125 % při 90%
intervalu spolehlivosti [98 % až 157 %] v porovnání se samotným pomalidomidem. Jestliže jsou
s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 fluvoxaminrelevantní účinek na expozici pomalidomidu v porovnání s expozicí pomalidomidu pozorovanou
u nekuřáků, ačkoli je známo, že kouření tabáku indukuje izoformu CYP1A2.

Dle údajů in vitro pomalidomid není inhibitorem ani induktorem izoenzymů cytochromu P-450 a
neinhibuje žádné transportéry léčiv, které byly studovány. Klinicky relevantní interakce se při
současném podávání pomalidomidu a substrátů těchto cest neočekávají.

Eliminace

Pomalidomid je vylučován s průměrným plazmatickým poločasem přibližně 9,5 hodiny u zdravých
jedinců a přibližně 7,5 hodiny u pacientů s mnohočetným myelomem. Pomalidomid má průměrnou
celkovou tělesnou clearance
Po jediném perorálním podání [14C]-pomalidomidu radioaktivní dávky vyloučeno močí a 15 % stolicí, s přibližně 2 %, resp. 8 % podaného radioaktivního
uhlíku vyloučenými ve formě pomalidomidu v moči a stolici.

Pomalidomid je ve značné míře metabolizován dříve, než dojde k vyloučení, s výslednými metabolity
vylučovanými primárně v moči. Tři převládající metabolity v moči hydrolýzy nebo hydroxylace s následnou glukuronidacídávky v moči.

Metabolity závislé na CYP odpovídají přibližně za 43 % celkové vyloučené radioaktivity, zatímco
hydrolytické metabolity nezávislé na CYP odpovídají za 25 % a vyloučení nezměněného
pomalidomidu odpovídalo za 10 %
Populační farmakokinetika
Na základě farmakokinetických analýz populace za použití dvojkompartmentového modelu měli
zdraví a pacienti s mnohočetným myelomem srovnatelnou zdánlivou clearance centrální distribuční objem nádory, se zdánlivou periferní distribuční clearance zdánlivým distribučním objemem
Pediatrická populace

Po jednorázové perorální dávce pomalidomidu u dětí a mladých dospělých s rekurentním nebo
progresivním primárním nádorem mozku byl medián Tmax 2 až 4 hodiny po podání dávky a odpovídal
hodnotám geometrického průměru Cmax hladinách dávky 1,9; 2,6 a 3,4 mg/m2. Hodnoty AUC0–24 a AUC0–inf vykazovaly podobné tendence
s celkovou expozicí v rozmezí přibližně 700 až 800 h·ng/ml při nižších 2 dávkách a přibližně
200 h·ng/ml při vysokých dávkách. Odhady poločasu rozpadu byly v rozmezí přibližně 5 až 7 hodin.
U MTD nebyly žádné jednoznačné tendence, které bylo možné přičíst stratifikaci podle věku a užívání
steroidů.
Celkově údaje naznačují, že hodnota AUC se zvýšila téměř úměrně ke zvýšení dávky pomalidomidu,
zatímco zvýšení hodnoty Cmax bylo obecně menší než proporcionální.

Farmakokinetika pomalidomidu po perorálním podání byla stanovena u dávek 1,9 mg/m2/den až
3,4 mg/m2/den u 70 pacientů ve věku od 4 do 20 let v integrované analýze studie fáze 1 a fáze u rekurentních nebo progresivních mozkových nádorů u dětí. Profily koncentrace pomalidomidu v
závislosti na čase byly adekvátně popsány pomocí jednokompartmentového PK modelu s absorpcí a
eliminací prvního řádu. Pomalidomid vykazoval lineární a časově neměnnou PK se střední
variabilitou. Typické hodnoty Cl/F, Vc/F, Ka, prodlevy pomalidomidu byly 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h-1 a
0,454 h. Terminální eliminační poločas pomalidomidu byl 7,33 hodiny. Na PK pomalidomidu neměla
kromě plochy povrchu těla Přestože byl BSA identifikován jako statisticky významná kovarianta pomalidomidu Cl/F a Vc/F,
dopad BSA na parametry expozice nebyl považován za klinicky relevantní.
Obecně neexistuje žádný významný rozdíl mezi PK pomalidomidu u pediatrických a dospělých
pacientů.

Starší lidé

Na základě farmakokinetických analýz populace u zdravých jedinců a u pacientů s mnohočetným
myelomem nebyl pozorován významný vliv věku V klinických studiích nebyla u starších pacientů žádná úprava dávky
Porucha funkce ledvin

Ve farmakokinetických analýzách populace bylo prokázáno, že farmakokinetické parametry
pomalidomidu nejsou výrazně ovlivněny u pacientů s poruchou funkce ledvin clearance kreatininu nebo odhadu glomerulární filtrace [estimated glomerular filtration rate, eGFR]v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin expozice pomalidomidu byla 98,2 % při 90% intervalu spolehlivosti [77,4 % až 120,6 %] u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin s normální funkcí ledvin. Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu byla 100,2 % při
90% intervalu spolehlivosti [79,7 % až 127,0 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, jejichž
stav nevyžadoval dialýzu s normální funkcí ledvin. Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu se zvýšila o 35,8 %
při 90% intervalu spolehlivosti [7,5 % až 70,0 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, jejichž
stav vyžadoval dialýzu funkcí ledvin. Průměrné změny expozice pomalidomidu v každé z těchto skupin poruch funkce ledvin
nejsou tak významné, aby bylo nutné upravovat dávku.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater změněné farmakokinetické parametry v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice
pomalidomidu se zvýšila o 51 % při 90% intervalu spolehlivosti [9 % až 110 %] u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila
o 58 % při 90% intervalu spolehlivosti [13 % až 119 %] u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila o 72 % při 90%
intervalu spolehlivosti [24 % až 138 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce jater v porovnání se
zdravými jedinci. Průměrná zvýšení expozice pomalidomidu v každé z těchto skupin poruch funkce
jater nejsou tak významná, aby bylo nutné upravovat harmonogram dávek nebo dávku