Imnovid Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Pomalidomid má přímý tumoricidní účinek na myelomy, imunomodulační účinky a inhibuje podporu
stromálních buněk pro růst nádorových buněk mnohočetného myelomu. Konkrétně pomalidomid
inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu hematopoetických nádorových buněk. Pomalidomid rovněž
inhibuje proliferaci buněčných linií mnohočetného myelomu rezistentních vůči lenalidomidu a
v kombinaci s dexamethasonem působí jak na buněčné linie odpovídající na lenalidomid, tak i na ty,
které jsou vůči lenalidomidu rezistentní, a indukuje apoptózu nádorových buněk. Pomalidomid
zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a přirozenými zabíječi tvorbu prozánětlivých cytokinů angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk.

Pomalidomid se váže přímo na protein cereblon obsahuje protein DDB1 deoxyribonukleovou kyselinu inhibovat autoubikvitinaci CRBN v rámci komplexu. E3 ubikvitin ligázy jsou zodpovědné za
polyubikvitinaci různých substrátových proteinů, čímž lze částečně vysvětlit pleiotropní efekt
v buňkách pozorovaný při léčbě pomalidomidem.

Substrátové proteiny Aiolos a Ikaros se za přítomnosti pomalidomidu in vitro stávají cílem
ubikvitinace a následné degradace, která vede k přímým cytotoxickým a imunomodulačním účinkům.
In vivo vedla léčba pomalidomidem ke snížení hladin proteinu Ikaros u pacientů s relabujícím, vůči
lenalidomidu refrakterním mnohočetným myelomem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Účinnost a bezpečnost pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem v nízkých
dávkách léčených dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jedno předchozí
léčebné schéma, zahrnující lenalidomid, a u nichž po poslední léčbě došlo k progresi onemocnění. Do
studie bylo zařazeno celkem 559 pacientů, kteří byli randomizováni: 281 do skupiny Pom+Btz+LD-
Dex a 278 do skupiny Btz+LD-Dex. Celkem 54 % pacientů byli muži, s mediánem věku v celkové
populaci 68 let bylo v 1. relapsu a přibližně 73 % pacientům byl při předchozí léčbě podáván bortezomib.

Pacienti v ramenu Pom+Btz+LD-Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálně 1. až 14. den každého
21denního cyklu. Bortezomib a 11. den 21denního cyklu v průběhu 1. až 8. cyklu a 1. a 8. den 21denního cyklu v průběhu 9. cyklu
a následujících cyklech. Dexamethason v nízkých dávkách [>75 let věku]cyklu v průběhu 1. až 8. cyklu a 1., 2., 8. a 9. den každého následujícího 21denního cyklu od 9. cyklu
dál. Dávky se snižovaly a léčba se dočasně přerušovala nebo pozastavovala podle potřeby za účelem
zvládnutí toxicity
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese posuzované nezávislou komisí IRAC IMWG mnohočetným myelomemnásledného sledování v délce 15,9 měsíců činil medián doby PFS ve skupině Pom+Btz+LD-Dex
11,20 měsíců
Přehled všech celkových údajů týkajících se účinnosti je uveden v tabulce 8. Datum uzávěrky údajů je
26. října 2017. Kaplanova-Meierova křivka parametru PFS v populaci ITT je znázorněna na
obrázku 1.

Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Pom+Btz+LD-Dex
Btz+LD-Dex
PFS Mediána doby HR c sCR 9 CR 35 VGPR 104 PR 83 OR Mediána doby HRc Btz = bortezomib; IS = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď responsePOM = pomalidomid; PR = parciální odpověď VGPR = velmi dobrá parciální odpověď a Medián podle Kaplanova-Meierova odhadu.
b 95% interval spolehlivosti mediánu.
c Vychází z Coxova modelu poměrných rizik.
d p-hodnota vychází ze stratifikovaného log-rank testu.
e Poměr šancí je pro Pom+Btz+LD-Dex: Btz+LD-Dex
f p-hodnota vychází z CMH testu stratifikovaného podle věku a beta-2 mikroglobulinu při screeningu
Medián doby léčby byl 8,8 měsíců
Výhodnější PFS bylo výraznější u pacientů, kteří byli dříve léčeni pouze jednou linií terapie.
U pacientů, kterým byla podána 1 předchozí antimyelomová linie, byl v ramenu Pom+Btz+LD-Dex
medián doby PFS 20,73 měsíců 95% IS: 0,36; 0,82
Obrázek 1. Přežití bez progrese po revizi odezvy IRAC podle kritérií IMWG log-rank testUzávěrka údajů: 26. října Podle finální analýzy celkového přežití následného sledování 64,5 měsícerameno Pom + Btz + LD-Dex a 31,6 měsíce pro rameno Btz + LD-Dex; HR = 0,94, 95% CI: -0,77;
1,15, s celkovým výskytem příhod 70,0 %. Analýza OS nebyla upravena s ohledem na následné
terapie.
1: POM+BTZ+LD-DEX
2: BTZ+LD-DEX
Příhody: 1 = 154; 2 = 162
p-hodnota log-rank ≤ 0,001 HR KM medián v měsících 2 = 7,10 Počet ohrožených pacientů
Doba přežití bez progrese Míra přežití bez progrese

1,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem
Účinnost a bezpečnost pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byla hodnocena
v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze III pomalidomidem v kombinaci s nízkými dávkami dexamethasonu s vysokými dávkami dexamethasonu samotného dospělí pacienti s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně dvě
předchozí léčebná schémata, včetně lenalidomidu i bortezomibu, a u nichž při poslední léčbě došlo
k progresi onemocnění. Do studie bylo zařazeno celkem 455 pacientů: 302 pacientů v ramenu
Pom + LD-Dex a 153 pacientů v ramenu HD-Dex. Většina pacientů byla mužského pohlaví bílé pleti
Pacienti ve skupině Pom + LD-Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálně 1.–21. den každého
28denního cyklu. LD-Dex Ve skupině HD-Dex byl dexamethason každého 28denního cyklu. Pacienti ve věku > 75 let zahajovali léčbu 20 mg dexamethasonu. Léčba
pacientů pokračovala až do progrese nemoci.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese podle kritérií IMWG. V populaci
určené k léčbě 26 týdnů byl 35,99 % 9,0
Parametr PFS byl hodnocen v několika relevantních podskupinách: podle pohlaví, rasy, stavu ECOG,
stratifikačních faktorů prognosticky významných parametrů albuminu, vstupní porucha funkce ledvin a cytogenetické rizikok předchozím léčbám myelomu. Bez ohledu na hodnocené podskupiny byla hodnota PFS celkově
konzistentní s hodnotami pozorovanými v populaci ITT v obou léčebných skupinách.

Výsledky přežití bez progrese křivka parametru PFS v populaci ITT je znázorněna na obrázku 2.

Tabulka 9. Doba přežití bez progrese po revizi IRAC na základě kritérií IMWG
Pom + LD-
Dex
HD-Dex
Přežití bez progrese, N 302 Cenzorováno, n S progresí/zemřelo, n Doba přežití bez progrese Mediána 15,7 8,Oboustranný 95% ISb [13,0; 20,1] [7,0; 9,0]
Poměr rizik oboustranný 95% ISc
0,45 [0,35; 0,59]
P-hodnota oboustranného log-rank testud < 0,Poznámka: IS = interval spolehlivosti; IRAC = Nezávislá revizní a posudková komise NE = nelze určit.
a Medián podle Kaplanova-Meierova odhadu.
b 95% interval spolehlivosti mediánu doby přežití bez progrese.
c Vychází z Coxova modelu poměrných rizik porovnávajícího rizikové funkce spojené s léčebnými skupinami, stratifikovaných podle věku
látkámd p-hodnota vychází ze stratifikovaného log-rank testu se stejnými stratifikačními faktory jako u výše uvedeného Coxova modelu.
Údaje ke dni: 7. září
Obrázek 2. Přežití bez progrese po revizi odezvy IRAC podle kritérií IMWG log-rank test
Údaje ke dni: 7. září 2012
Hlavním sekundárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití. Celkem 226 ve skupině Pom + LD-Dex a 95 Pom + LD-Dex dosažen, lze však očekávat, že bude činit nejméně 48 týdnů, což je spodní hranice
95% IS. Medián doby celkového přežití ve skupině HD-Dex činil 34 týdnů Četnost přežití po dobu 1 roku bez příhody byla 52,6 % 28,4 % byl statisticky významný
Výsledky celkového přežití v populaci ITT jsou shrnuty v tabulce 10. Kaplanova-Meierova křivka
celkového přežití v populaci ITT je znázorněna na obrázku 3.

Na základě výsledků obou cílových parametrů, přežití bez progrese a celkového přežití, doporučila
komise monitorující údaje, která byla pro tuto studii ustavena, studii dokončit a pacienty ve skupině
HD-Dex převést do skupiny Pom + LD-Dex.

13 26 39 52 HD-DEX
POM+LD-DEX

1,0,0,0,0,0,Přežití bez progrese
POM+LD-DEX vs HD-DEX
p-hodnota log-rank ≤ 0,001 HR Příhody: POM+LD-DEX=164/302 HD-DEX=
Podíl pacientů

Tabulka 10. Celkové přežití: populace ITT
Statistika
Pom + LD-Dex
HD-Dex
N 302 Cenzorováno n Zemřelo n Doba přežití Poměr rizik [oboustranný 95% ISc]
0,53[0,37; 0,74]
P-hodnota oboustranného log-rank testud < 0,Poznámka: IS = interval spolehlivosti; NE = nelze určit.
a Medián podle Kaplanova-Meierova odhadu.
b 95% interval spolehlivosti mediánu doby celkového přežití.
c Vychází z Coxova modelu poměrných rizik porovnávajícího rizikové funkce spojené s léčebnými skupinami.
d p-hodnota vychází z nestratifikovaného log-rank testu.
Údaje ke dni: 7. září Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití Údaje ke dni: 7. září

Pediatrická populace

V otevřené studii fáze 1 s jedním ramenem se zvyšováním dávky byla maximální tolerovaná dávka
na 2,6 mg/m2/den podávaná perorálně 1. den až 21. den opakovaného 28denního cyklu.
Účinnost nebyla prokázána v multicentrické, otevřené, studii fáze 2 s paralelními skupinami
provedené u 52 pediatrických pacientů léčených pomalidomidem ve věku 4 až 18 let s rekurentním
nebo progresivním gliomem vysokého stupně, meduloblastomem, ependymomem nebo difuzním
intrinsickým pontinním gliomem HD-DEX
POM+LD-DEX

Celkové přežití
POM+LD-DEX vs HD-DEX
p-hodnota log-rank ≤ 0,001 HR KM medián: POM+LD-DEX=NE [48,1 NE]
KM medián: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,9]
Příhody: POM+LD-DEX=75/284 HD-DEX=
1,0,0,0,0,0,0 13 26 39 52 Podíl pacientů

Ve studii fáze 2 dosáhli dva pacienti ve skupině s gliomem vysokého stupně definované v protokolu; jeden z těchto pacientů dosáhl částečné odpovědi dlouhodobého stabilního onemocnění dlouhodobého SD 10,5 % dosáhl dlouhodobého SD, což mělo za následek OR a výskyt dlouhodobého SD 11,1 % 48,2nebo dlouhodobé SD. Žádná ze 4 paralelních skupin hodnocených v této studii fáze 2 nesplnila
primární cílový parametr objektivní odpovědi nebo dlouhodobě stabilní výskyt onemocnění.
Celkový bezpečnostní profil pomalidomidu u pediatrických pacientů odpovídal známému
bezpečnostnímu profilu u dospělých. Farmakokinetické PK analýze studií fáze 1 a fáze 2 a bylo zjištěno, že nemají žádnou významnou odchylku od těch, které
byly pozorovány u dospělých pacientů