Imatinib grindeks Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání přípravku s tučným jídlem byla
rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h),
s malým zmenšením AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí
gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16 % z AUC imatinibu. Vazba N-demethylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity
(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,
aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, V
penicilin) pouze erythromycin (IC50 50 μmol) a flukonazol (IC50 118 μmol) inhibovaly metabolismus
imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než
očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.


Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivní sloučeniny po perorálním podání 14C-značeného
imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 %
dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily
metabolity.

Linearita/nelinearita
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo po
perorálním podání lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25-1 000 mg imatinibu. Po
opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu
a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5-2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice
než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které
měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu leukocytů vedly ke snížení CL/f. Tato
souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
může přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších 65 let). Tyto změny nejsou považovány za
klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou
hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg
clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování
podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Pediatrická populace
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován
i u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí
dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(0-24) 8. den
s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci po opakovaném podávání
jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými
imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšující se plochou povrchu těla (BSA). Po úpravě vlivu
BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/mjednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří
užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce ledvin
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, průměrná
expozice imatinibu se u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální
funkcí jater nezvýšila (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).