Imatinib grindeks Bezpečnost (v těhotenství)

u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle
následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.


Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1,
sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka,
infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné Mykotické infekce
Není známo Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Není známo Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie,
lymfadenopatie
Vzácné Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie
Méně časté Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť
k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie,
hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Méně časté Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavyČasté Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení
paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální
krvácení
Vzácné Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky,
konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení
do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu,
angina pectoris, perikardiální výpotek
Není známo Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté Zrudnutí, krvácení

Méně časté Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad,
hypotenze, Raynaudův fenomén
Není známo Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Dušnost, krvácení z nosu, kašel
Méně časté Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa,
sucho v ústech, gastritida
Méně časté Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7,
eruktace, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace,
hemateméza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné Kolitida, ileus, zánětlivé onemocnění střev
Není známo Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*,
divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,
fotosenzitivní reakce
Méně časté Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace
kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie,
lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů,
panikulitidaVzácné Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta
barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka,
multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*,
lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, léková vyrážka
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9,
artralgie, bolest kostíČasté Otoky kloubů
Méně časté Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence
močení
Není známo Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná
menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů,
edém skrota
Vzácné Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Zadržování tekutin a edém, únava
Časté Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy
v krvi
Vzácné Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy reakcí byly hlášeny zejména po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní
hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií
v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého
rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální
vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější
u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest, a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než
u pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12. Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl
však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,x 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x až 6x častější v blastické krizi
a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve
srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 %
trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x
109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a medián
trvání trombocytopenie od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením
dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení
léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím
účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou
se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 %
a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň

u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti
týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání
těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních
laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů
s GIST (studie B2222) bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferázy) stupně 3 nebo u 6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo
méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace
Dávka 1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém,
otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
Dávka 1800 až 3200 mg (až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota
kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
Dávka 6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila
nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
transamináz.
Dávka 8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace
U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem
a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn
snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód:
L01EA
Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény
(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární
růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné
procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje BCR-ABL tyrosinkinázu in vitro, na buněčné
úrovni i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u BCR-ABL pozitivních
buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s BCR-ABL pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček (PDGF, platelet-
derived growth factor), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk, c-Kit a inhibuje buněčné pochody
zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu
v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit
mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či ABL proteinu tyrosinkinázy jako následek
spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v
patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk
ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a ABL kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby
přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou
k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení
projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

U pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo
akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, kde ale selhala
předchozí léčba interferonem-alfa (IFN), byly provedeny tři velké, mezinárodní, otevřené,
nekontrolované studie fáze II. Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná
studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc byly ve dvou
studiích fáze I a v jedné studii fáze II léčeny děti.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu
imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C).
Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybějící kompletní
hematologická odpověď (CHR) v