Imasup Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imasup 25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje azathioprinum 25 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 34,36 mg – 35,25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžovohnědé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně je vyraženo AZ25 a druhá
strana je hladká.

Výška: 2,3 mm - 2,7 mm
Průměr: 6,0 mm


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Azathioprin je indikován v imunosupresivních režimech jako doplněk k imunosupresivním látkám,
které tvoří hlavní část léčby (základ imunosuprese).

Azathioprin je indikován v kombinaci s jinými imunosupresivními látkami k prevenci odmítnutí
transplantátu u pacientů, kteří jsou příjemci alogenních transplantátů ledvin, jater, srdce, plic nebo
slinivky.

Azathioprin se používá jako imunosupresivní antimetabolit, buď samostatně, nebo častěji v kombinaci
s jinými látkami (obvykle kortikosteroidy) a postupy, které mají vliv na imunitní odpověď. Léčebný
účinek může být zřejmý až po několika týdnech nebo měsících a jeho součástí může být účinek šetřící
steroidy, který takto snižuje toxicitu související s vysokými dávkami a dlouhodobým užíváním
kortikosteroidů.

Azathioprin je indikován buď samostatně, nebo v kombinaci s kortikosteroidy, případně jinými
léčivými přípravky a postupy v těžkých případech níže uvedených onemocnění, u pacientů, kteří
nesnášejí steroidy nebo kteří jsou závislí na steroidech a jejichž reakce na léčbu je neadekvátní i přes
léčbu vysokými dávkami steroidů:

• těžká aktivní revmatoidní artritida, kterou nelze zvládat méně toxickými látkami (chorobu
modifikujícími antirevmatiky, tzv. DMARD),
• těžká nebo středně těžká zánětlivá onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida),
• systémový lupus erythematodes,
• dermatomyozitida a polymyozitida,


• autoimunitní chronická aktivní hepatitida,
• polyarteritis nodosa,
• autoimunitní hemolytická anémie,
• chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Transplantace
Podle zvoleného imunosupresivního režimu je možné v první den léčby podat maximální dávku mg/kg tělesné hmotnosti a den. Udržovací dávka se může pohybovat v rozsahu 1–4 mg/kg tělesné
hmotnosti denně a je nutné ji přizpůsobit klinickým požadavkům a hematologické toleranci.

Z důkazů vyplývá, že doba léčby azathioprinem by měla být neomezená, a to i tehdy, jsou-li nutné jen
nízké dávky, neboť existuje riziko rejekce štěpu.

Ostatní stavy
Obvyklá počáteční dávka je 1 –3 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Tuto dávku je nutné upravit podle
klinické odpovědi (která může být zřejmá až po několika týdnech nebo měsících) a hematologické
tolerance.
Když je léčebná odezva zřejmá, je nutné zvážit snížení udržovací dávky na nejnižší úroveň slučitelnou
s udržením odezvy. Jestliže do tří až šesti měsíců nedojde k žádnému zlepšení stavu pacienta, je nutné
zvážit vysazení tohoto léčivého přípravku.

Potřebná udržovací dávka se může pohybovat od méně než 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den do 3 mg/kg
tělesné hmotnosti/den v závislosti na léčeném klinickém stavu a individuální reakci pacienta včetně
hematologické tolerance.

Dávka pro léčbu chronické aktivní hepatitidy je obvykle od 1,0 do 1,5 mg/kg/tělesné hmotnosti/den.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater
U pacientů s nedostatečností ledvin nebo jater je nutné podávat dávky na spodní hranici normálního
rozsahu. Azathioprin je kontraindikován v případech těžké poruchy funkce jater (viz bod 4.3).

Použití u dětí a dospívajících
Neexistuje dostatek údajů pro to, aby bylo možné doporučit použití azathioprinu u pediatrické
populace v indikacích juvenilní chronické artritidy, systémového lupus erythematodes,
dermatomyozitidy a polyarteritis nodosa.

U ostatních indikací uvedené doporučené dávky platí pro děti a dospívající i pro dospělé.

Starší lidé
Neexistují žádné specifické informace o tom, jak starší pacienti snášejí azathioprin. Doporučuje se,
aby používané dávky byly na spodní hranici normálního rozsahu (vyšetření krevního obrazu viz bod
4.4).

Než se léčebný účinek dostaví, může to trvat několik týdnů nebo měsíců.

Léčivý přípravek je možné podávat dlouhodobě, pokud jej pacient dobře snáší.

Azathioprin je nutné vždy vysazovat postupně za pečlivého sledování.
Tablety nelámejte ani nedrťte.

Pacienti s mutací NUDT15


Pacienti s vrozenou mutací genu NUDT15 mají zvýšené riziko těžké toxicity merkaptopurinu, což je
metabolit azathioprinu (viz bod 4.4). Tito pacienti obvykle vyžadují snížení dávky, hlavně homozygoti
pro variantu NUDT15 (viz bod 4.4). Před zahájením léčby azathioprinem může být vhodné zvážit
genotypické testování variant NUDT15. V každém případě je nutné pečlivé sledování krevního
obrazu.

Způsob podání
Perorální podání.
Tableta se má zapít alespoň jednou sklenicí tekutiny (200 ml).
Tablety se mají užívat během jídla, aby se snížilo riziko nauzey.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• hypersensitivita na 6-merkaptopurin (metabolit azathioprinu)
• těžké infekce
• vážně poškozená funkce jater nebo kostní dřeně
• pankreatitida
• každá živá vakcína, zejména vakcína BCG, vakcína proti neštovicím a proti žluté zimnici
• těhotenství, pokud přínosy nepřeváží rizika (viz bod 4.6)
• kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Používání azathioprinu může být nebezpečné; přípravek tedy nesmí být předepsán, jestliže u pacienta
nemohou být dostatečně sledovány toxické účinky po celou dobu léčby.

• V prvních osmi týdnech léčby je nutné nejméně jednou týdně provádět kompletní vyšetření
krevního obrazu včetně počtu krevních destiček. Častější vyšetření jsou nutná v těchto případech:
– jestliže byly podány vyšší dávky přípravku,
– u starších pacientů,
– je-li zhoršená funkce ledvin,
– je-li mírně až středně zhoršená funkce jater (viz body 4.2 a 5.2),
– je-li mírně až středně zhoršená funkce kostní dřeně (viz také bod 4.2),
– u pacientů s hypersplenismem.

Četnost vyšetření krevního obrazu lze snížit po 8 týdnech. Kompletní vyšetření krevního obrazu se
doporučuje opakovat jednou měsíčně nebo alespoň v intervalech nepřesahujících 3 měsíce.

Pacienti musí být poučeni o tom, aby svého lékaře ihned informovali o vzniku vředů v hrdle, horečce,
infekcích, podlitinách, krvácení nebo o jiných známkách myelosuprese.

• Kontroly jaterní funkce se musí provádět pravidelně zvláště u pacientů s hepatickou dysfunkcí.

• Existují jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT), kteří mohou
být nezvykle citliví na myelosupresivní účinek azathioprinu a po zahájení léčby azathioprinem
mohou být náchylní k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém by mohl být zhoršen
současným podáváním s léčivými přípravky, které inhibují TPMT, například s olsalazinem,
mesalazinem nebo sulfasalazinem. Bylo také hlášeno, že snížená činnost TPMT zvyšuje riziko
sekundárních leukémií a myelodysplazie u osob, jimž je podáván 6-merkaptopurin (aktivní
metabolit azathioprinu) v kombinaci s jinými cytostatiky (viz bod 4.8).



• Omezené zkušenosti ukazují, že azathioprin není přínosem u pacientů s deficiencí hypoxanthin-
guanin-fosforibosyltransferázy (s Leschovým-Nyhanovým syndromem). Z tohoto důvodu nelze
azathioprin u těchto pacientů používat.

• Je nutné pečlivě sledovat koagulaci, pokud jsou současně s azathioprinem podávány látky bránící
srážení krve kumarinového typu (viz bod 4.5).

• Vysazení azathioprinu může vést k těžkému zhoršení stavu, např. u systémového lupus
erythematodes s nefritidou; dermatomyositidy a polymyositidy; u Crohnovy choroby; ulcerózní
kolitidy; polyarteritis nodosa; chronické refrakterní idiopatické trombocytopenické purpury;
autoimunitní hemolytické anémie; těžké aktivní revmatoidní artritidy nebo autoimunitní
hepatitidy.

• Azathioprin je nutné vždy vysazovat postupně za pečlivého sledování.

• Jsou-li společně s azathioprinem aplikovány inaktivované nebo toxoidové vakcíny, je vždy nutné
sledovat imunitní odpověď stanovením titru.

• Zvýšený počet kožních nádorů se vyskytl u pacientů během léčby azathioprinem. Jednalo se
hlavně o oblasti vystavené slunci. Pacienti by měli být poučeni, aby se vyhýbali silnému slunci a
UV záření, kůže by měla být v pravidelných intervalech sledována (viz také bod 4.8).

• Zvláštní opatrnosti je třeba dbát u pacientů s neléčenými akutními infekcemi (viz také bod 4.3).

• Pacientům se souběžnou léčbou cytostatiky je možné podávat azathioprin jen pod dohledem.

Pacienti s variantou NUDTPacienti s vrozenou mutací v genu NUDT15 mají zvýšené riziko těžké toxicity merkaptopurinu (což je
metabolit azathioprinu) jako např. časná leukopenie a alopecie, u konvenčních dávek thiopurinové
léčby. Obecně vyžadují snížení dávky, hlavně homozygoti pro variantu NUDT15 (viz bod 4.2).
Frekvence NUDT15 c.415 C>T má etnickou variabilitu na úrovni přibližně 10 % u osob pocházejících
z východní Asie, 4 % u Hispánců, 0,2% u Evropanů a 0 % u Afričanů. V každém případě je nutné
pečlivé sledování krevního obrazu.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
PML, oportunní infekce způsobená virem JC, byla zjištěna u pacientů, kteří dostávali azathioprin s
dalšími imunosupresivními přípravky. Imunosupresivní terapie se má vysadit při prvních známkách
nebo symptomech připomínajících PML a musí se učinit patřičné zhodnocení situace, aby se mohla
stanovit diagnóza (viz bod 4.8).

Mutagenita
U mužů i žen léčených azathioprinem byly prokázány chromozomální abnormality. Úlohu
azathioprinu při vzniku těchto abnormalit je obtížné stanovit.

Karcinogenita (viz také bod 4.8)
Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně azathioprinu, hrozí vyšší riziko rozvoje
lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a non-
melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené riziko
pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení imunosuprese
může vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění.

Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s opatrností,
neboť může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech vedlo k úmrtí.


Kombinace více imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko lymfoproliferativních onemocnění
asociovaných s virem Epstein-Barrové (EBV).

Poznámka k zacházení s léčivým přípravkem:
Azathioprin je mutagenní a potenciálně karcinogenní. Při zacházení s touto látkou je nutné dodržovat
vhodná bezpečnostní opatření. Na to by se mělo obzvláště pamatovat u těhotných zdravotnic (viz bod
6.6).

Syndrom aktivovaných makrofágů
Syndrom aktivovaných makrofágů (SAM) je známé, život ohrožující onemocnění, k jehož rozvoji
může dojít u pacientů s autoimunitními poruchami, především u nespecifických střevních zánětů
(neschválená indikace). V souvislosti s užíváním azathioprinu může být zvýšená tendence k rozvoji
SAM. Pokud dojde k rozvoji SAM nebo existuje podezření na toto onemocnění, má být co nejdříve
provedeno vyšetření a zahájena léčba, přičemž terapie azathioprinem má být přerušena. Lékaři mají
sledovat příznaky infekce, jako je infekce virem Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirem (CMV),
protože se jedná o známé spouštěče SAM.

Neuromuskulární blokátory
Zvýšená opatrnost je nezbytná při současném podávání azathioprinu s neuromuskulárními blokátory
jako je atrakurium, rokuronium, cisatrakurium nebo suxamethonium (jiné označení pro
sukcinylcholin) (viz bod 4.5). Anesteziologové mají ověřit, zda jejich pacientům nebyl před operací
podán azathioprin.

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

– Allopurinol, oxipurinol, thiopurinol a další inhibitory xantinoxidázy. Na základě neklinických
údajů mohou další inhibitory xantinoxidázy jako je febuxostat prodloužit aktivitu azathioprinu,
což může mít za následek výraznější útlum kostní dřeně. Současné podávání se nedoporučuje,
protože dostupné údaje nejsou dostatečné pro stanovení odpovídajícího snížení dávky
azathioprinu.

– Existují klinické důkazy, že azathioprin antagonizuje účinek nedepolarizujících myorelaxancií.
Experimentální údaje potvrzují, že azathioprin ruší neuromuskulární blokádu vyvolanou
nedepolarizujícími látkami a ukazují, že azathioprin zesiluje neuromuskulární blokádu vyvolanou
depolarizujícími látkami (viz bod 4.4). Pacienti musí být upozorněni, aby před chirurgickým
zákrokem informovali anesteziologa o léčbě azathioprinem.

– Při kombinaci azathioprinu s jinými imunosupresivy, například s cyklosporinem nebo takrolimem,
je třeba vzít v úvahu vyšší riziko nadměrné imunosuprese.

– Byly pozorovány interakce mezi azathioprinem a infliximabem při léčbě Crohnovy choroby. U
pacientů současně užívajících azathioprin bylo zaznamenáno přechodné zvýšení hladin 6-TGN
(nukleotidu 6-thioguaninu, aktivního metabolitu azathioprinu) a snížení průměrného počtu
leukocytů v prvních týdnech po infuzi infliximabu, které se po 3 měsících vrátily k předchozím
hladinám.



– Existuje riziko zvýšeného myelosupresivního účinku azathioprinu v důsledku inhibice jeho
metabolismu v játrech, pokud je azathioprin podáván současně s deriváty kyseliny
aminosalicylové, například s olsalazinem, mesalazinem a sulfasalazinem (viz bod 4.4).

– Byla hlášena inhibice antikoagulačního účinku warfarinu a fenprokumonu při jejich současném
podávání s azathioprinem. Srážlivost je proto nutné pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

– Současná léčba azathioprinem a inhibitory ACE, trimethoprimem/sulfamethoxazolem,
cimetidinem nebo indomethacinem zvyšuje riziko myelosuprese (viz bod 4.4).

– Současná léčba azathioprinem a látkami s myelosupresivními/cytotoxickými vlastnostmi může
zesílit myelotoxické účinky. Platí to rovněž pro myelosupresivní léčbu dokončenou jen krátce před
zahájením léčby azathioprinem (viz bod 4.4).

– Bylo prokázáno, že furosemid snížil metabolismus azathioprinu lidskou jaterní tkání in vitro.
Klinický význam není znám.

– Imunosupresivní aktivita azathioprinu může vést k netypické a potenciálně škodlivé odpovědi na
živé vakcíny, a proto je z teoretických důvodů podávání živých vakcín pacientům léčeným
azathioprinem kontraindikováno (viz bod 4.3). Je pravděpodobná slabší odpověď na neživé
vakcíny a taková odpověď na vakcínu proti hepatitidě B byla pozorována mezi pacienty léčenými
kombinací azathioprinu a kortikosteroidů. Malá klinická studie ukázala, že standardní léčebné
dávky azathioprinu neovlivňují škodlivě odpověď na polyvalentní pneuomokokovou vakcínu, jak
bylo vyhodnoceno na základě průměrné koncentrace specifických antikapsulárních protilátek (viz
bod 4.4).

– Perorální dávka 20 mg/m² methotrexátu zvýšila AUC 6-merkaptopurinu o cca 31 %, kdežto
intravenózní podání 2 respektive 5 g/m² methotrexátu zvýšilo AUC 6-merkaptopurinu o 69,
respektive 93 %. V případě současného podávání vysokých dávek methotrexátu je tedy nutné
upravit dávku azathioprinu tak, aby byl počet bílých krvinek dostatečný.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Azathioprin se nesmí užívat během těhotenství, aniž by se pečlivě nevyhodnotil poměr rizika a přínosu
(viz bod 4.3).
Ve studiích na zvířatech byl azathioprin teratogenní a embryotoxický (viz bod 5.3).
Azathioprin a jeho metabolity byly nalezeny v nízkých koncentracích v krvi plodu a amniotické
tekutině po jeho podání matce. U několika novorozenců, jejichž matkám byl během těhotenství
podáván azathioprin, byla hlášena leukopenie anebo trombocytopenie. Během těhotenství se
doporučuje věnovat mimořádnou péči hematologickému sledování matky a snížení dávky v případě
leukopenie.
Během léčby azathioprinem a po dobu nejméně tří měsíců po jejím ukončení se musí přijmout u
mužských i ženských pacientů v reprodukčním věku antikoncepční opatření. Rovněž to platí pro
pacienty s poruchami plodnosti následkem chronické urémie, protože plodnost se po transplantaci
vrací k normálu. Zprávy udávají, že azathioprin ovlivňuje účinnost prostředků nitroděložní
antikoncepce. Proto se doporučuje použít další nebo pomocná antikoncepční opatření.

Po vystavení vlivu působení azathioprinu v kombinaci s prednisonem in utero lze pozorovat
přechodné snížení imunitních funkcí. Nitroděložní retardace růstu a předčasný porod byly pozorovány
v případech léčby azathioprinem společně s prednisolonem. Dlouhodobé důsledky těchto vlastností
azathioprinu nejsou známé, ale mnoho dětí vystavených této látce in utero dosáhlo nyní věku deseti
let, aniž by u nich byly zaznamenány jakékoliv problémy.

Kojení


V mlezivu a mateřském mléce žen, které se podrobily léčbě azathioprinem, byl zjištěn merkaptopurin, aktivní metabolit azathioprinu. Užívání azathioprinu je při kojení kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Fertilita
Zmírnění chronické renální nedostatečnosti transplantací ledvin zahrnující podávání azathioprinu bylo
doprovázeno zvýšenou plodností mužských i ženských příjemců transplantátu (antikoncepční
prostředky viz výše).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnosti nežádoucích reakcí, například závratí, a vzhledem k individuálnímu výskytu
jiných reakcí může léčba azathioprinem nežádoucím způsobem ovlivnit schopnost aktivní účasti na
dopravním provozu nebo na obsluze strojů. To je nutné zvážit zejména v kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Lze očekávat, že přibližně u 15 % pacientů se objeví nežádoucí účinky. Druh, četnost a závažnost
nežádoucích účinků mohou záviset na dávce azathioprinu a na délce terapie, stejně tak jako na
základním onemocnění pacienta nebo souběžně probíhajících terapiích.

Základním nežádoucím účinkem azathioprinu souvisejícím s dávkováním je obecně reverzibilní
potlačení funkce kostní dřeně, které se projevuje jako leukopenie, trombocytopenie a anémie.
Leukopenie se může projevit u více než 50 % všech pacientů léčených obvyklými dávkami
azathioprinu.

Frekvence nežádoucích účinků byla klasifikována takto:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 a <1/10)
Méně časté (≥1/1000 a <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 a <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
U osob po transplantaci, kterým je podáván azathioprin v kombinaci s jinými imunosupresivy:
Velmi časté: Virové, kvasinkové, bakteriální infekce

U ostatních pacientů:
Méně časté: Virové, kvasinkové, bakteriální infekce

U pacientů užívajících azathioprin samostatně nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy, zejména
kortikosteroidy, se projevila zvýšená náchylnost k virovým, kvasinkovým a bakteriálním infekcím.

Velmi vzácné: byly hlášeny případy PML způsobené virem JC po používání azathioprinu v kombinaci
s dalšími imunosupresivy (viz bod 4.4).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Novotvary včetně lymfoproliferativních onemocnění, nádorů kůže (melanomy a non-
melanomy), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ, akutní
myeloidní leukémie a myelodysplazie (viz bod 4.4)

Riziko vzniku nehodgkinského lymfomu a jiných zhoubných bujení, zejména karcinomů kůže
(melanomů a jiných karcinomů), sarcomů (Kaposiho a jiných než Kaposiho sarkomů) a karcinomu
děložního čípku in situ je zvýšené u pacientů užívajících imunosupresivní léčivé přípravky, zvláště u


příjemců transplantátů s agresivní léčbou. Tuto terapii je nutné udržovat na nejnižší účinné úrovni.
Zvýšené riziko vzniku nehodgkinských lymfomů u imunosuprimovaných pacientů s revmatoidní
artritidou ve srovnání s celkovou populací se jeví jako alespoň částečně související s vlastním
onemocněním.
Vzácně byly hlášeny případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplasie (některé v souvislosti s
chromozomálními aberacemi).

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Potlačení funkce kostní dřeně; leukopenie
Časté: Trombocytopenie
Méně časté: Anémie
Vzácné: Agranulocytóza, pancytopenie, aplastická anémie, megaloblastická anémie, erytroidní
hypoplazie

Azathioprin může souviset s obecně reverzibilním potlačením funkce kostní dřeně v závislosti na
dávce, které se nejčastěji projevuje jako leukopenie, ale někdy také jako anémie a trombocytopenie, a
vzácně jako agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anémie. Ty se vyskytují zvláště u pacientů s
predispozicí k myelotoxicitě, například u pacientů s deficietem TPMT a renální nebo hepatickou
nedostatečností a u pacientů, kteří nesnížili dávku azathioprinu při současné terapii allopurinolem.

V souvislosti s terapií azathioprinem docházelo k reverzibilnímu zvýšení středního objemu erytrocytů
a obsahu hemoglobinu v erytrocytech v závislosti na dávce. Rovněž byly pozorovány megaloblastické
změny kostní dřeně, avšak těžké megaloblastické anémie a erytroidní hypoplazie jsou vzácné.

Poruchy imunitního systému
Méně časté: hypersenzitivní reakce
Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza

Po podávání azathioprinu bylo ojediněle popsáno několik různých klinických syndromů, které se jeví
jako idiosynkratické projevy přecitlivělosti. Ke klinickým projevům patří celková malátnost, závratě,
nauzea, zvracení, průjem, horečka, ztuhlost, exantém, vyrážka, erythema nodosum, vaskulitida, bolesti
svalů, bolesti kloubů, hypotenze, dysfunkce ledvin, dysfunkce jater a cholestáza (viz Poruchy jater a
žlučových cest).
Opakované podávání v mnoha případech potvrdilo souvislost s azathioprinem. Okamžité vysazení
azathioprinu a zavedení podpory oběhu tam, kde je to vhodné, vedlo ve většině případů k uzdravení. K
velmi vzácným případům úmrtí přispěla jiná výrazná základní patologie.
Po reakci přecitlivělosti na azathioprin je třeba pečlivě individuálně zvážit nutnost dalšího podávání
azathioprinu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: Reverzibilní pneumonitida

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea a nechutenství s občasným zvracením
Méně časté: Pankreatitida
Vzácné: Kolitida, divertikulitida a perforace střev byly hlášeny u populace s transplantáty a silný
průjem u populace se zánětlivým onemocněním střev.

Menší část pacientů po prvním podání azathioprinu pociťuje nauzeu, což může být omezeno
podáváním tablet po jídle.
U příjemců transplantátů s imunosupresivní terapií byly popsány závažné komplikace zahrnující
kolitidu, divertikulitidu a perforaci střev. Etiologie však není jednoznačně stanovena a určitou roli
mohou hrát vysoké dávky kortikosteroidů. U pacientů se zánětlivým onemocněním střev léčených
azathioprinem byl hlášen výskyt silného průjmu, který se znovu dostavil po opětovném nasazení
léčby.



Pankreatitida byla hlášena u malého procenta pacientů léčených azathioprinem, zvláště u pacientů po
transplantaci ledviny a pacientů s diagnózou zánětlivého onemocnění střev. Uvedení pankreatitidy do
souvislosti s podáváním jednoho konkrétního léku je obtížné, ačkoliv po opakovaném nasazení léčby
byla souvislost s azathioprinem ojediněle potvrzena.

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Cholestáza a zhoršení testů jaterních funkcí
Vzácné: Život ohrožující poškození jater

V souvislosti s terapií azathioprinem byly ojediněle hlášeny případy cholestázy a zhoršení jaterní
funkce, které jsou po vysazení léčby obvykle reverzibilní. Mohou být spojeny se symptomy reakce
přecitlivělosti (viz Poruchy imunitního systému/hypersenzitivní reakce).
Bylo popsáno vzácné, ale život ohrožující onemocnění jater během trvalého podávání azathioprinu, a
to především u pacientů po transplantaci. Histologické nálezy zahrnují sinusovou dilataci, peliosis
hepatis, veno-okluzivní chorobu a nodulární regenerativní hyperplazii. Existuje-li klinické podezření
na veno-okluzivní chorobu, azathioprin je nutné trvale vysadit. Vysazení azathioprinu v některých
případech vedlo k přechodnému nebo trvalému zlepšení z hlediska jaterní histologie a symptomů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Alopecie

V řadě případů byla u pacientů užívajících azathioprin a jiné imunosupresivní látky popsána ztráta
vlasů. Tento symptom v mnoha případech spontánně vymizel i přes pokračující terapii. Souvislost
alopecie s léčbou azathioprinem je nejistá.

Není známo: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy
Hlavními příznaky předávkování azathioprinem jsou nevysvětlené infekce, tvorba vředů v hrdle, vznik
podlitin a krvácení, které jsou důsledkem potlačení funkce kostní dřeně, a tyto příznaky mohou
dosahovat maxima po 9 až 14 dnech. Tyto příznaky se s větší pravděpodobností projevují po
chronickém předávkování, nikoli po jednorázovém akutním předávkování. Byl hlášen případ pacienta,
který požil jednorázovou vysokou dávku 7,5 g azathioprinu. Okamžitými toxickými účinky tohoto
předávkování byla nauzea, zvracení a průjem následované mírnou leukopenií a mírně abnormálními
funkcemi jater. Zotavení probíhalo bez zvláštních událostí.

Léčba
U azathioprinu neexistuje žádné specifické antidotum. Byl použit výplach žaludku. Aby byla možná
rychlá léčba případných nežádoucích účinků, je nutné následné sledování včetně hematologického.
Význam dialýzy u pacientů, kteří užili příliš velkou dávku azathioprinu, není znám, ačkoliv
azathioprin je možné dialýzou částečně odstranit.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva
ATC kód: L04AX
Azathioprin je imidazolovým derivátem 6-merkaptopurinu (6-MP). In vivo se rychle rozpadá na 6-MP
a 1-methyl-4-nitro-5-thioimidazol.

6-MP snadno prostupuje buněčnými membránami a nitrobuněčně se přeměňuje na několik purinových
thioanalogů, které obsahují hlavní aktivní nukleotid, kyselinu thioinosinolovou. Rychlost přeměny se u
různých osob liší. Nukleotidy neprostupují buněčnými membránami, a proto v tělesných tekutinách
necirkulují. Bez ohledu na to, zda je podáván přímo nebo je derivován in vivo z azathioprinu, je 6-MP
vylučován zejména jako neaktivní oxidovaný metabolit, kyselina thiomočová. Tuto oxidaci způsobuje
xantinoxidáza, enzym inhibovaný alopurinolem. Působení methylnitroimidazolové části nebylo jasně
definováno. Nicméně se ukazuje, že v porovnání s působením 6-MP tato část v různých systémech
modifikuje působení azathioprinu. Stanovení plazmatických koncentrací azathioprinu nebo 6-MP
nemá prognostický význam, co se týče účinnosti nebo toxicity těchto sloučenin.

Azathioprin ovlivňuje imunologické reakce a růst nádorů. Jeho hlavní role spočívá v tom, že působí
jako látka potlačující imunitní reakce. Přesný mechanismus jeho působení, kterým se dosahuje tohoto
účinku, není znám. Nicméně byly navrženy tyto mechanismy jeho působení:
a) Působení uvolněného 6-MP jako purinového antimetabolitu.
b) Možná blokáda skupin -SH alkylací.
c) Inhibice mnoha cest biosyntézy nukleové kyseliny, což zabraňuje množení a činnosti
imunokompetentních buněk (B- a T-lymfocytů).
d) Poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) prostřednictvím včleňování purinových
thioanalogů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Azathioprin se po perorálním podání dobře vstřebává. Vrcholu koncentrace v plazmě je dosaženo za – 2 hodiny po užití dávky.

Distribuce
Dochází k rychlé distribuci azathioprinu po těle. Poločas rozpadu v plazmě je 3 – 5 hodin. Pouze 30 %
léčivého přípravku se váže na plazmatické proteiny. 12,5 % se dostává do mozkomíšního moku.

Biotransformace
Azathioprin se extenzivně metabolizuje na 6-thioinosinolovou kyselinu a methylmerkaptopurinový
ribonukleotid, které jsou částečně zodpovědné za účinek léčivého přípravku.

Účinek in vivo se komplikuje působením methylnitroimidazolu, který se také vyskytuje.

Eliminace
Až 50 % dávky se během 24 hodin po podání vyloučí močí, z toho přibližně 10 % v nezměněné
podobě. Pouze 12,6 % dávky se vyloučí během 48 hodin stolicí. Neexistují důkazy o enterohepatální
cirkulaci.

U pacientů s omezenou funkcí ledvin může být nutná snížená dávka, pravděpodobně v důsledku
snížené eliminace aktivních metabolitů azathioprinu.



Zvláštní skupiny pacientů
Také u pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus azathioprinu změněn. Přeměna na
aktivní formu je omezená, a obzvláště odbourávání na vylučitelné metabolity je snížené (viz
body 4.2 a 4.4).

Merkaptopurin, aktivní metabolit azathioprinu, byl zjištěn v mlezivu a v mateřském mléce žen,
které užívaly azathioprin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Teratogenní působení nebo embryonální úmrtnost byly pozorovány u několika druhů zvířat s různým
stupněm citlivosti. U králíků dávka 5 – 15 mg/kg živé hmotnosti denně v 6.–14. dni březosti měla za
následek abnormality skeletu; u myší a potkanů byly dávky 1 – 2 mg/kg živé hmotnosti denně v 3.–12.
dni březosti pro embrya smrtelné.

Azathioprin byl mutagenní v několika testech genotoxicity prováděných in vitro a in vivo.

V dlouhodobých studiích karcinogenity azathioprinu u myší a potkanů byl u dávek, které byly v
porovnání s lidskými léčebnými dávkami dvojnásobné, pozorován zvýšený výskyt lymfosarkomů
(myši) a epiteliálních nádorů a karcinomů (potkani).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (Ph.Eur.)
předbobtnalý kukuřičný škrob
polysorbát povidon Kmagnesium-stearát (Ph.Eur.) [rostlinného původu]

Potahová vrstva:
potahová soustava Opadry 02G56674 hnědá:

hypromelosa
oxid titaničitý (E171)
makrogol makrogol žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání



Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v blistru (průhledný bezbarvý PVC-PVdC a ochranná aluminiová fólie
se zataveným lakem VMCH) vloženém v papírové krabičce.

Velikosti balení: 28, 30, 50, 56, 90 a 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s potahovanými tabletami azathioprinu, které mají neporušenou potahovou vrstvu, se
nevyskytují žádná rizika, a v tomto případě nejsou nutná žádná zvláštní bezpečnostní opatření.
S potahovanými tabletami Imasup 25 mg je však v případě jejich rozdrcení nutné zacházet přesně
podle pokynů pro zacházení s cytotoxickými látkami.

Přebytečné léčivé přípravky stejně jako kontaminovaný odpad musí být přechodně uchovávány ve
zřetelně označených kontejnerech a poté bezpečně zlikvidovány. Doporučuje se spálení za vysokých
teplot.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPTIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/500/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 5.