Icatibant glenmark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému,
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

HAE (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo dysfunkčním inhibitorem
C1-esterázy. Ataky hereditárního angioedému jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu,
což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

HAE se projevuje jako intermitentní ataky subkutánního anebo submukózního edému, který postihuje
horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to
syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních
aminokyselin. U hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem
rozvoje klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a 1,mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze,
7
vasodilatace a reflexní tachykardie. Při čtyřnásobném zvýšení provokační dávky bylo prokázáno, že
ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované
studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou
tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo
randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo
komparátor (kyselina tranexamová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody
hereditárního angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky
laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS).
Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky hereditárního
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým
parametrem byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre
třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a
bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí výsledky účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku
úlevy od příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s
kyselinou tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl
potvrzen sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a
doba do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu,
tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze
III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního hereditárního angioedému podáním dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem (1114 dávek pro atak) byla střední doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin).
92,4 % těchto atak hereditárního angioedému bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-2

Kontrolovaná klinická studie srovnávající IKATIBANT s kyselinou tranexamovou nebo
placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST-1
Ikatibant Kyselina tranexamová Ikatibant Placebo
Počet jedinců v
ITT populaci 36 38
Počet jedinců v
ITT populaci 27 29
Základní hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
63,7 61,5
Základní hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
69,3 67,7
8
Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
-41,6 -14,6
Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
-44,8 -23,5
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002
Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
-54,0 -30,3
Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
-54,2 -42,4
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků (hodiny)

Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků (hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 2,0 12,0
Všechny epizody
(n = 56) 2,5 4,6
Výskyt odpovědi
(%, CI) po hodinách od
zahájení léčby

Výskyt odpovědi
(%, CI) po hodinách od
zahájení léčby

Všechny epizody (n
= 74)
80,0
(63.1; 91,6)
30.6
(16,3; 48,1)
Všechny epizody
(n = 56)
66,7
(46,0; 83,5)
46,4
(27,5; 66,1)
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: všechny
příznaky (hodiny):

Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: všechny
příznaky (hodiny):

Bolest břicha 1,6 3,5 Bolest břicha 2,0 3,3
Otok kůže 2,6 18,1 Otok kůže 3,1 10,2
Bolestivost kůže 1,5 12,0 Bolestivost kůže 1,6 9,0
Medián doby do
téměř úplného
odeznění příznaků
(hodiny)

Medián doby do
téměř úplného
odeznění příznaků
(hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 10,0 51,0
Všechny epizody
(n = 56) 8,5 19,4
Medián doby do
regrese příznaků,
podle pacienta
(hodiny)

Medián doby do
regrese příznaků,
podle pacienta
(hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 0,8 7,9
Všechny epizody
(n = 56) 0,8 16,9
Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta,
podle lékaře
(hodiny)

Medián doby do
celkového
zlepšení stavu
pacienta, podle
lékaře (hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 1,5 6,9
Všechny epizody
(n = 56) 1,0 5,7

9
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-3

Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)
Primární cílový parametr
Doba do začátku odeznívání
příznaků – kompozitní VAS
(h)
Medián 2,0 19,8 <0,001
Ostatní cílové parametry
Doba do začátku odeznívání
primárních příznaků (h)
Medián 1,5 18,5 < 0,001
Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,001
Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,001
Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,001
Doba do téměř úplného
odeznění příznaků (h)
Medián 8,0 36,0 0,012
Doba do počátečního zlepšení
příznaků hodnoceného
subjektem (h)
Medián 0,8 3,5 < 0,001
Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného zkoušejícím (h)
Medián 0,8 3,4 < 0,001

Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami
hereditárního angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků
byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního angioedému.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem pacienty. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do
maximální dávky 30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct
pacientů bylo prepubertálních a 21 pacientů bylo pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (prepubertálních a 11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřená
pomocí kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Doba do úlevy od příznaků byla
definována jako časový úsek (v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %.
10

Celkově byl medián doby do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 –
1,1 hodiny).Po 1 resp. 2 hodinách nastal počátek úlevy od příznaků u 50 %, resp. 90 % pacientů.
Celkově byl medián doby do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky
již jen mírné nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 – 2,0 hodiny).