Icatibant glenmark Bezpečnost (v těhotenství)

Byly provedeny studie po opakovaném podání dávky trvající až šest měsíců u potkanů a devět měsíců
u psů. U potkanů i u psů bylo zaznamenáno na dávce závislé snížení hladin cirkulujících pohlavních
hormonů, a opakované podávání ikatibantu reverzibilně zpozdilo pohlavní dozrávání.

V devítiměsíční studii u psů byla maximální denní expozice definovaná plochou pod křivkou (AUC)
při dávkách, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect
Levels, NOAEL), 2,3krát vyšší než AUC u dospělých osob po subkutánním podání dávky 30 mg. Ve
studii u potkanů nebyla hodnota NOAEL měřitelná, nicméně všechna zjištění této studie prokázala
buď plně nebo částečně reverzibilní účinky u léčených potkanů. Při všech dávkách testovaných na
potkanech byla pozorována hypertrofie nadledvin. Hypertrofie nadledvin odezněla po ukončení
podávání ikatibantu. Klinický význam nálezů týkajících se nadledvin není znám.

Ikatibant neměl žádný vliv na fertilitu samců myší (maximální dávka 80,8 mg/kg/den) a potkanů
(maximální dávka 10 mg/kg/den).

V 2leté studii, která hodnotila kancerogenní potenciál ikatibantu u potkanů, neměly denní dávky na
úrovni přibližně dvojnásobně vyšší expozice, než je expozice dosažená terapeutickou dávkou u
člověka, žádný vliv na výskyt či morfologii nádorů. Z výsledků nevyplývá kancerogenní potenciál
ikatibantu.

Standardní série in vitro a in vivo testů neprokázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant neměl teratogenní vlastnosti při podávání formou subkutánní injekce během časného
embryonálního a fetálního vývoje potkanům (v maximální dávce 25 mg/kg/den) a králíkům (v
maximální dávce 10 mg/kg/den). Ikatibant je silný antagonista bradykininu, proto ve vysokých
dávkách může ovlivňovat implantaci v děloze a následně děložní stabilitu v časné fázi těhotenství.
Tento vliv na dělohu se projevuje také v pozdní fázi těhotenství, kdy se objevují tokolytické účinky
ikatibantu, což má u potkanů za následek zpoždění porodu s častějším ohrožením plodu a ve vysokých
dávkách (10 mg/kg/den) perinatálním úmrtím.

Dvoutýdenní studie subkutánního podávání hledající dávkové rozmezí u mladých potkanů
identifikovala dávku 25 mg/kg/den jako maximálně tolerovanou dávku. V pivotní studii toxicity u
mláďat, ve které byly pohlavně nezralým potkanům podávány dávky 3 mg/kg/den po dobu 7 týdnů,
byla pozorována atrofie varlat a nadvarlat. Pozorované mikroskopické nálezy byly částečně
reverzibilní. Podobné účinky ikatibantu na reprodukční tkáň byly zaznamenány u pohlavně zralých
potkanů a psů. Tyto nálezy ve tkáních byly konzistentní s popsanými účinky na gonadotropiny a
během následného období bez léčby se jevily jako reverzibilní.

Ikatibant nevyvolal žádné změny převodního systému srdce in vitro (hERG kanál) ani in vivo u
zdravých psů, ani u různých modelů psů (programovaná stimulace komor, fyzická námaha a ligatura
koronární artérie), kde nebyly pozorovány žádné přidružené hemodynamické změny. Bylo potvrzeno,
že ikatibant zhoršuje vyvolanou srdeční ischémii u několika neklinických modelů, ačkoli u akutní
ischémie nebyl konzistentně zjišťován škodlivý účinek.

12