Holoxan Pro děti, pediatrická populace

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek HOLOXAN musí podávat výhradně lékař se zkušenostmi v onkologii.

Dávkování se musí vždy přizpůsobit individuální potřebě. Dávka a délka léčby a/nebo léčebný
režim závisí na terapeutické indikaci, schématu kombinované léčby, celkovém stavu pacienta a
jeho orgánových funkcí a výsledcích laboratorního sledování.

Způsob podání:
Intravenózní podání formou intravenózní infuze.

V průběhu podání nebo ihned po podání je zapotřebí vypít nebo infuzí podat adekvátní množství
tekutiny k navození diurézy, aby se snížilo riziko urotoxicity. Viz bod 4.4.

K profylaxi hemoragické cystitidy se ifosfamid má podávat v kombinaci s mesnou.

Není-li předepsáno jinak, platí ohledně dávkování následující doporučení:

Frakcionované podání: 1,2 až 2,4 g/m2 povrchu těla (= 30-60 mg/kg tělesné hmotnosti) denně po
dobu pěti po sobě následujících dnů.

Celková dávka v jednom cyklu dosahuje 6-12 g/m2 povrchu těla (= 150-300 mg/kg tělesné hmotnosti).
Přípravek je podáván ve formě intravenózní krátkodobé infuze po dobu od 30 minut do dvou hodin
podle na objemu infuze.

Kontinuální infuze: 5 g/m2 povrchu těla (= 125 mg/kg tělesné hmotnosti) jako jednotlivá dávka,
obvykle podávaná ve formě 24hodinové kontinuální infuze.

Celková dávka v jednom cyklu nesmí překročit 8 g/m2 povrchu těla (= 200 mg/kg tělesné hmotnosti).
Oproti frakcionovanému podání může vést podání ifosfamidu v jednotlivé vysoké dávce k závažnějším
hematologické, urologické a nefrologické toxicitě a toxicitě CNS.

Poznámka:
Výše uvedená doporučení ohledně dávky platí především pro monoterapii ifosfamidem. Používá-li se
přípravek pro kombinovanou chemoterapii v kombinaci s jinými cytostatiky, musí se dodržovat pokyny
pro příslušné schéma léčby.

Pokud se přípravek podává v kombinaci s látkami podobné toxicity, může být nutné snížení dávky nebo
prodloužení intervalů bez léčby.

Trvání léčby
Léčebné cykly lze opakovat každé 3 až 4 týdny. Doba trvání léčby a/nebo intervaly závisí na terapeutické
indikaci, schématu kombinované léčby, celkovém zdravotním stavu pacienta, laboratorních parametrech
a na normalizaci krevního obrazu. Frekvence podávání závisí na stupni myelosuprese a době nutné
k obnovení normální funkce kostní dřeně. Obvykle se podávají 4 cykly, ale podáváno bylo až 7 (v případě 24hodinové infuze) cyklů. Po relapsu byla podávána opakovaná léčba.

Speciální doporučení ohledně léčby:
Děti a dospívající
Podle stanovených plánů léčby se u dětí i dospívajících používá podobné dávkování jako u dospělých.

Starší pacienti:
U starších pacientů se má dávka volit opatrně s ohledem na častější výskyt snížené hepatální, renální či
kardiální funkce a souběžného onemocnění či terapie jinými léčivými přípravky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je použití ifosfamidu kontraindikováno. Pro tuto skupinu pacientů
tedy žádné (stanovené) doporučené dávkování uvedeno není; dávka se však má snížit, protože ifosfamid
a jeho metabolity se vylučují především ledvinami.

Porucha funkce jater
Ifosfamid se metabolizuje pomocí mikrozomálních enzymů v játrech. Vzhledem k tomu, že u pacientů
s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie, neexistují pro tyto pacienty žádná doporučení
ohledně dávkování.

Doporučení ohledně úpravy dávek u pacientů s myelosupresí
Počet leukocytů na μl Počet trombocytů na μl Dávka
Více než 4000 Více než 100 000 100 % plánované dávky
4000 až 2500 100 000 až 50 000 50 % plánované dávky
Méně než 2500 Méně než 50 000 Nutno odložit, než se hodnoty
normalizují, nebo individuální
rozhodnutí

Návod na rekonstituci přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Ifosfamid je kontraindikován u pacientů:
• s hypersenzitivitou na ifosfamid, viz bod 4.• s těžkým poškozením funkce kostní dřeně (především u pacientů, kteří byli dříve léčeni
cytotoxickými přípravky nebo radioterapií)
• trpících zánětem močového měchýře (cystitidou)
• trpících poruchou funkce jater a ledvin a/nebo obstrukcí močových cest
• s akutními infekcemi
• těhotných nebo kojících pacientek (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rizikové faktory pro toxicitu ifosfamidu a jejich důsledky, které jsou popsány v tomto a v dalších
bodech, mohou představovat u jednotlivých pacientů kontraindikace. V takových situacích je nutné
individuální zhodnocení rizika a očekávaného přínosu. Nežádoucí účinky mohou dle závažnosti
vyžadovat úpravu dávkování nebo ukončení léčby.

Myelosuprese, imunosuprese, infekce
Léčba ifosfamidem může způsobit myelosupresi a významnou imunosupresi, která může vést
k závažným infekcím. Vsouvislosti s ifosfamidem byla zaznamenána fatální myelosuprese.

Myelosuprese vyvolaná ifosfamidem může způsobit leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojené
s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.

Po podání ifosfamidu obvykle dochází ke snížení počtu leukocytů. Nejnižší počet leukocytů se
obvykle objevuje přibližně v průběhu druhého týdne po podání. Následně se počet leukocytů začíná
znovu zvyšovat.

Těžkou myelosupresi a imunosupresi je nutné očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni
a/nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií/hematotoxickou léčbou, imunosupresivy
a/nebo radioterapií (viz bod 4.5).

Je-li to indikováno, je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (faktory stimulující růst
kolonií a látky stimulující erytropoezu) ke snížení rizika komplikací myelosuprese a/nebo k usnadnění
podávání předepsané dávky. Informace o potenciální interakci s G-CSF a GM-CSF (faktor stimulující
kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytových makrofágů) viz bod 4.5.
Riziko myelosuprese závisí na dávce a zvyšuje se při podávání jednorázové vysoké dávky v porovnání
s frakčním podáváním.

Riziko myelosuprese se zvyšuje u pacientů se sníženou renální funkcí.

Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Mezi infekce zaznamenané
v souvislosti s ifosfamidem patří pneumonie a další bakteriální, mykotické, virové a parazitární
infekce. Také byla zaznamenána sepse a septický šok.

Může dojít k reaktivaci latentní infekce. U pacientů léčených ifosfamidem byla reaktivace
zaznamenána u různých virových infekcí.

V některých případech neutropenie může ošetřující lékař zvážit vhodnost nasazení antimikrobiální
profylaxe. V případě febrilní neutropenie je potřeba podat antibiotika a/nebo antimykotika.

Doporučuje se pečlivé hematologické sledování. Počet leukocytů, trombocytů a hladiny hemoglobinu
musí být stanoveny před každým podáním a v přiměřených intervalech po podání.

Encefalopatie a CNS toxicita
Podávání ifosfamidu může způsobit encefalopatii a další neurotoxické účinky.

Toxicita postihující CNS vyvolaná ifosfamidem se může projevit během několika hodin až dnů od
podání a ve většině případů odezní do 48 až 72 hodin po ukončení podávání ifosfamidu. Symptomy
mohou přetrvávat delší dobu. Obnova není vždy úplná. Byly zaznamenány fatální následky toxicity
postihující CNS. V případě, že se rozvine toxicita postihující CNS, podávání ifosfamidu se má
ukončit.

Mezi symptomy mohou patřit: zmatenost, somnolence, kóma, halucinace, rozmazané vidění,
psychotické chování, extrapyramidové symptomy, inkontinence moči a epileptické záchvaty.

Toxicita postihující CNS je patrně závislá na dávce. Mezi rizikové faktory rozvoje encefalopatie
vyvolané podáním ifosfamidu patří hypalbuminemie, porucha funkce ledvin, špatný výkonnostní stav,
onemocnění pánevních orgánů (např. nádor v podbříšku, velká nádorová masa v dutině břišní) a
předchozí nebo souběžná nefrotoxická léčba včetně cisplatiny.

Vzhledem k možnému riziku aditivních účinků je třeba užívat přípravky působící na CNS (jako jsou
antiemetika, sedativa, opioidy nebo antihistaminika) nebo látky působící na CNS (jako je alkohol) se
zvýšenou opatrností, nebo je v případě encefalopatie vyvolané ifosfamidem zcela vysadit.

U pacientů, kterým je podáván ifosfamid, mají být pečlivě sledovány symptomy encefalopatie, zejména
jedná-li se o pacienty se zvýšeným rizikem rozvoje encefalopatie.

K léčbě a profylaxi encefalopatie vyvolané ifosfamidem lze zvážit užívání methylthioninium-chloridu
(methylenové modři).

Renální a uroteliální toxicita
Ifosfamid je nefrotoxický i urotoxický.

Glomerulární a tubulární funkci ledvin je nutno zhodnotit a kontrolovat před zahájením léčby, i v jejím
průběhu nebo i po ukončení léčby.

Močový sediment musí být pravidelně kontrolován na přítomnost erytrocytů a dalších známek
uro/nefrotoxicity.

Doporučuje se pečlivé klinické monitorování biochemických parametrů séra a moči včetně hladiny
fosforu, draslíku a dalších laboratorních ukazatelů stanovujících nefrotoxicitu a urotoxicitu.

Nefrotoxické účinky
Byla zaznamenána fatální nefrotoxicita.

U pacientů léčených ifosfamidem byla hlášena nekróza renálního parenchymu a tubulární nekróza.

Poruchy renální funkce (glomerulární a tubulární) jsou po podání ifosfamidu velmi časté (viz bod 4.8).
Mezi projevy patří snížení rychlosti glomerulární filtrace a zvýšení sérové hladiny kreatininu,
proteinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoacidurie, fosfaturie a glykosurie jako i renální tubulární
acidóza. Dále byl hlášen Fanconiho syndrom, renální rachitida, opožděný růst u dětí a osteomalacie u
dospělých.

U ifosfamidu se zaznamenalo, že po jeho podání došlo k rozvoji syndromu připomínajícího SIADH
(syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu).

Tubulární poškození se může projevit během léčby nebo za několik měsíců či let po ukončení léčby.

Glomerulární či tubulární dysfunkce může vymizet v průběhu času nebo může zůstat stabilní či
progredovat během několika měsíců či let i po ukončení léčby ifosfamidem. Hlášena byla akutní
tubulární nekróza, akutní renální selhání a chronické renální selhání následně po léčbě ifosfamidem
(viz bod 4.8).

Riziko rozvoje klinických projevů nefrotoxicity se zvyšuje např. v případě:
- vysokých kumulativních dávek ifosfamidu
- probíhajícího renálního poškození
- předchozí či souběžné léčby potenciálně nefrotoxickými látkami
- dětí mladšího věku (zejména u dětí asi do 5 let)
- sníženého počtu nefronů, tj. u pacientů s renálními tumory a u pacientů, kteří podstoupili
renální radioterapii nebo unilaterální nefrektomii.

Rizika a očekávaný přínos léčby ifosfamidem se má pečlivě zvážit u pacientů s probíhajícím renálním
poškozením nebo se sníženým počtem nefronů.

Uroteliální účinky
Podávání ifosfamidu je spojeno s urotoxickými účinky, které je možné zmírnit profylaktickým
podáváním mesny.

Při léčbě ifosfamidem byla zaznamenána hemoragická cystitida, která vyžadovala krevní transfuzi.

Riziko hemoragické cystitidy je závislé na dávce a zvyšuje se při podávání jednorázových vysokých
dávek v porovnání s frakčním podáváním.

Hlášena byla hemoragická cystitida po jednorázové dávce ifosfamidu.
Před zahájením léčby je nutno vyloučit či korigovat obstrukce močových cest (viz bod 4.3).

V průběhu podání nebo ihned po podání je zapotřebí vypít nebo infuzí podat adekvátní množství
tekutiny k navození diurézy, aby se snížilo riziko urotoxicity.

K profylaxi hemoragické cystitidy se má ifosfamid podávat v kombinaci s mesnou.

Ifosfamid se má používat s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s aktivní infekcí močových cest.

Po prodělané či souběžné radioterapii močového měchýře nebo léčbě busulfanem se může zvýšit
riziko hemoragické cystitidy.

Hlášeny byly následující projevy urotoxicity vyvolané cyklofosfamidem, což je další cytostatikum ze
skupiny oxazafosforinů:
- hemoragická cystitida (včetně závažných forem s ulcerací a nekrózou)
- fatální uroteliální toxicita, jakož i cystektomie nutná v důsledku fibrózy, krvácení či
sekundární malignity
- hematurie, která může být závažná a rekurentní; ačkoli hematurie obvykle ustupuje za několik
dnů po ukončení léčby, může i přetrvávat.
- projevy uroteliální iritace (např. bolestivé močení, pocit rezidua moči, časté močení, nykturie,
inkontinence) a rozvoj fibrózy močového měchýře, malá kapacita močového měchýře,
teleangiektázie a projevy chronického podráždění močového měchýře
- pyelitida a ureteritida

Kardiotoxicita, použití u pacientů s onemocněním srdce
Po podání ifosfamidu byla hlášena fatální kardiotoxicita.
Riziko rozvoje karditoxických účinků je závislé na dávce. Zvyšuje se u pacientů s předchozí nebo
souběžnou léčbou jinými kardiotoxickými látkami nebo radioterapií srdeční oblasti a možná i u
pacientů s renálním poškozením.
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí v případě použití ifosfamidu u pacientů s rizikovými faktory
kardiotoxicity a u pacientů s probíhajícím onemocněním srdce.
Mezi projevy kardiotoxicity hlášené v souvislosti s léčbou ifosfamidem (viz bod 4.8) patří:
- Supraventrikulární či ventrikulární arytmie včetně atriální/supraventrikulární tachykardie,
fibrilace síní, bezpulzová ventrikulární tachykardie
- Snížené QRS napětí a segment ST nebo změny T-vlny
- Toxická kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání s městnáním a hypotenzí
- Perikardiální výpotek, fibrinová perikarditida a epikardiální fibróza

Plicní toxicita
Byla zaznamenána pulmonální toxicita vedoucí k respiračnímu selhání i fatálnímu následku. U léčby
ifosfamidem byla zaznamenána intersticiální pneumonitida a plicní fibróza. Zároveň byly hlášeny
další formy plicní toxicity.

Sekundární malignity
Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba ifosfamidem riziko sekundárních tumorů a
jejich prekurzorů. Sekundární malignita se může rozvinout za několik let po ukončení chemoterapie.

Riziko myelodysplastických změn někdy progredujících do akutních leukemií je zvýšeno (viz bod
4.8). Mezi další malignity zaznamenané po použití ifosfamidu nebo režimů obsahujících ifosfamid
patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.

Malignita byla zaznamenána i po expozici in utero u cyklofosfamidu, což je jiné cytostatikum ze
skupiny oxazafosforinů.

Venookluzivní onemocnění jater
V souvislosti s chemoterapií ifosfamidem bylo zaznamenáno venookluzivní onemocnění jater, které je
také známou komplikací léčby cyklofosfamidem, což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů.

Genotoxicita
(viz bod 4.6)

Vliv na fertilitu
(viz bod 4.6)

Ženy jako pacientky
U pacientek léčených ifosfamidem byla zaznamenána amenorea. Kromě toho byla u cyklofosfamidu,
což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů, zaznamenána oligomenorea.

Riziko trvalé amenorey vyvolané chemoterapií se zvyšuje u starších žen.

U dívek léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky
normálně a mají pravidelnou menstruaci.

Dívky léčené ifosfamidem před nástupem puberty byly schopny později otěhotnět.

Dívky léčené ifosfamidem, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají zvýšené riziko
rozvoje předčasné menopauzy.

Muži jako pacienti
U mužů léčených ifosfamidem se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie.

U těchto pacientů nejsou obvykle sexuální funkce a libido narušeny.

U chlapců léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky
normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.
Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.

Azoospermie navozená ifosfamidem je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může
objevit až za několik let po ukončení léčby.

Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě ifosfamiden, byli schopni později počít dítě.

Anafylaktické / anafylaktoidní reakce, zkřížená senzitivita
V souvislosti s ifosfamidem byly hlášeny anafylaktické/ anafylaktoidní reakce.
Mezi oxazafosforinovými cytostatiky byla zaznamenána zkřížená senzitivita.

Poruchy hojení ran
Ifosfamid může ovlivnit běžný proces hojení ran.

Alopecie
Alopecie je velmi častá a je závislá na dávce ifosfamidu.
Alopecie vyvolaná chemoterapií může vést až k úplné ztrátě vlasů (alopecie).
Vlasy mohou znovu narůst, avšak mohou mít jinou texturu nebo barvu.

Nauzea a zvracení
Podávání ifosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení.
Ke zvážení je použití antiemetik k prevenci a zmírnění nauzey a zvracení dle současných doporučení.
Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou chemoterapií.

Stomatitida
Podávání ifosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitida).
Mají se zvážit současná doporučení týkající se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy. Aby se snížilo
riziko stomatitidy, je třeba věnovat pozornost důkladné hygieně ústní dutiny.

Paravenózní podání
Cytostatický účinek ifosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko
poškození tkáně po náhodném paravenózním podání nízké.

V případě náhodného paravenózního podání ifosfamidu se má infuze ihned ukončit, extravaskulární
roztok ifosfamidu odsát zavedenou kanylou a nasadit další vhodná opatření.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, zejména těžkou, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení
plazmatických hladin ifosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity (např.
neurotoxicity, nefrotoxicity, hematotoxicity), a proto se má vzít v úvahu u těchto pacientů při
stanovování dávky renální poškození.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Jaterní poškození, zejména závažné, může vést ke snížení aktivace ifosfamidu. To může snížit
účinnost léčby ifosfamidem. To je třeba vzít v úvahu při volbě dávky a interpretaci odpovědi na
zvolenou dávku.

Vyšetření
U pacientů s cukrovkou se má pravidelně kontrolovat hladina cukru v krvi, aby se včas mohla upravit
léčba antidiabetiky. Viz též bod 4.5.