Harvoni Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku

Ledipasvir je inhibitor HCV zasahující protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Biochemické ověření inhibice NS5A ledipasvirem není v současné době
možné, protože NS5A nemá enzymatickou funkci. Studie rezistence in vitro a zkřížené rezistence
ukazují, že ledipasvir zasahuje mechanismus účinku NS5A.

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5A a NS5B z klinických izolátů jsou podrobně
uvedeny v tabulce 8. Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti
HCV, avšak snižovala aktivitu ledipasviru proti HCV 12krát ve srovnání s replikony HCV
genotypu 1a.

Tabulka 8: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru proti chimérickým replikonům

Genotyp
replikonů
Aktivita ledipasviru Stabilní replikonyreplikony NS5A
Medián 6WDELOQtUHSOLNRQ\Medián Genotyp 1a 0,031 0,018 Genotyp 1b 0,004 0,006 Genotyp 2a 21-249 - 50 29 Genotyp 2b 16-530b - 15b -
Genotyp 3a 168 - 50 81 Genotyp 4a 0,39 - 40 -
Genotyp 4d 0,60 - - -
Genotyp 5a 0,15b - 15b -
Genotyp 6a 1,1b - 14b -
Genotyp 6e 264b - - -
a. Přechodné replikony kódující NS5A nebo NS5B z klinických izolátů.
b. Chimérické replikony kódující geny NS5A z genotypů 2b, 5a, 6a a 6e byly použity pro testování ledipasviru, zatímco
chimérické replikony kódující geny NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly použity pro testování sofosbuviru.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře s genotypy 1a a 1b byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na
ledipasvir. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojená s primární substitucí NS5A v polymeráze
Y93H u obou genotypů 1a a 1b. Navíc u replikonů genotypu 1a vznikla substituce Q30E. Při cílené
bodové mutagenezi NS5A RAVs bylo zjištěno, že substituce kódující násobnou změnu v řádu > 100 a
≤ 1 000 citlivosti na ledipasvir jsou substituce Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a
a substituce P58D a Y93S u genotypu 1b; substituce kódující násobnou změnu v řádu > 1 000 jsou
substituce M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a substituce A92K a Y93H u
genotypu 1b.

V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony
HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární
substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová
substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18 násobnému snížení citlivosti
na sofosbuvir a k snížení kapacity replikace viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým
typem.

V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp V souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali ledipasvir/sofosbuvir ve studiích fáze 3 ION-2rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému ukončení užívání studovaného
přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5A a NS5B po zahájení studie
s rozsáhlými sekvenčními údaji z hlubokého sekvenování resp. 36/37 z těchto pacientů.

Varianty NS5A spojené s rezistencí získaných později než po zahájení studie 29/37 pacientů nedosáhli trvalé virologické odpovědi s genotypem 1a, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 22/29 pacientů přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, přičemž
u zbývajících 7/29 pacientů nebyla při selhání zjištěna žádná RAV NS5A. Nejčastějšími variantami
byly Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientů s genotypem 1b, kteří se kvalifikovali pro testování
rezistence, byla při selhání u 7/8 přičemž u 1/8 pacientů při selhání nebyla přítomna žádná RAV NS5A. Nejčastější variantou byla
Y93H. Z 8 pacientů, u nichž nebyla přítomna žádná RAV NS5A při selhání, užívalo 7 pacientů
8týdenní léčbu ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Při analýzách fenotypů izolátů získaných později než po
zahájení studie od pacientů, u nichž byly přítomny RAVs NS5A při selhání, byla prokázána 20 až
> 243násobně mutageneze substituce Y93H u genotypu 1a a 1b i substituce Q30R a L31M u genotypu 1a vedly k
většímu snížení citlivosti na ledipasvir
U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním, nebo u pacientů
s dekompenzovaným jaterním onemocněním buď před nebo po transplantaci SOLAR-2Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C u 12/14 pacientů s genotypem 1a a L31M, Y93H/N u pacientů s genotypem 1b.

Substituce E237G v NS5B byla zjištěna u 3 pacientů studiích fáze 3 SOLAR-2 v době relapsu. Substituce E237G vykazovala 1,3násobné snížení citlivosti na sofosbuvir
v testu replikonů genotypu 1a. Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

Substituce S282T v sekvenci NS5B spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna v žádném
z izolátů pořízených při virologickém selhání ve studiích fáze 3. Byla však zjištěna substituce S282T
v NS5B v kombinaci se substitucemi v L31M, Y93H a Q30L v sekvenci NS5A u jednoho pacienta při
selhání po 8 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ve studii fáze 2 byl poté znovu léčen ledipasvir/sofosbuvir+ ribavirinem po dobu 24 týdnů a po opakované léčbě
dosáhl SVR.

Ve studii SIRIUS genotypu 1 po léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něho. NS5A RAVs byly
pozorovány při relapsu u 5/5 pacientů pro genotyp 1b: Y93H [n = 3]
V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp 2, 3, 4, 5 a NS5A RAVs: U žádného pacienta infikovaného genotypem 2 nedošlo v klinické studii k relapsu, a
proto nejsou k dispozici žádné údaje ohledně NS5A RAVs v době virologického selhání.

U pacientů s virologickým selháním infikovaných genotypem 3 nebyl v době selhání obvykle zjištěn
vývoj NS5A RAVs
U infekce genotypem 4, 5 a 6 byl hodnocen pouze malý počet pacientů selhánímRAVs přítomné při výchozím stavu byly pozorovány v době selhání u všech pacientů. Ve studii
SOLAR-2 se u jednoho pacienta s genotypem 4d v době relapsu objevila substituce E237G v NS5B.
Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

NS5B RAVs: Substituce S282T v NS5B se objevila u 1/17 selhání u HCV genotypu 3 a u 1/3, 1/1 a
1/1 selhání u HCV genotypu 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby

Dospělí pacienti – genotyp Byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi přítomností RAVs NS5A ve výchozím stavu
a výsledkem léčby. Při souhrnné analýze údajů ze studií fáze 3 mělo 16 % pacientů ve výchozím stavu
RAVs NS5A identifikované sekvenováním populací nebo rozsáhlým sekvenováním bez ohledu na
podtyp. Výchozí stav NS5A RAVs byl nadměrně zastoupen u pacientů, u nichž došlo k relapsu ve
studiích fáze 3
Po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ledipasvir v řádu ≤ 100 dosáhlo SVR. Ve stejném léčebném ramenu u pacientů s výchozím stavem
NS5A RAVs kódujících násobnou změnu v řádu > 100 došlo k relapsu u 4/13 srovnání s 3/95 změnu v řádu ≤ 100.

Po 12 týdnech kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u dříve léčených pacientů
s kompenzovanou cirhózou RAVs kódujících >100 násobně sníženou citlivost na ledipasvir.

U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním a s přítomností NS5A RAVs ve výchozím stavu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem k žádnému relapsu. U pacientů s dekompenzovaným
onemocněním jater rezistenci došlo u 4/16 pacientů ribavirinem, ve srovnání se 7/120 nebo s RAVs kódujícími ≤ 100násobnou změnu ve výchozím stavu.

Skupina s RAVs NS5A vyznačující se > 100násobnou změnou byla zjištěna mezi pacienty se
substitucemi v genotypu 1a různý, od velmi nízkého
Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B
u žádného pacienta ve studiích fáze 3 při sekvenování populací ani při hlubokém sekvenování. SVR
bylo dosaženo u 24 pacientů ve výchozím stavu přítomny varianty spojené s rezistencí na nukleosidové inhibitory NS5B.

Dospělí pacienti - genotyp 2, 3, 4, 5 a V důsledku omezeného rozsahu studií nebyl vliv výchozího stavu NS5A RAVs na výsledek léčby
u pacientů s CHC genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 plně hodnocen. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
ve výsledcích podle přítomnosti nebo nepřítomnosti výchozích NS5A RAVs.

Pediatričtí pacienti

Přítomnost NS5A a/nebo NS5B RAV před léčbou neměla vliv na výsledek léčby, protože všechny
subjekty s RAV před léčbou dosáhly SVR12 a SVR24. Jeden 8letý subjekt infikovaný HCV genotypu
1a, který nedosáhl SVR12, neměl RAV inhibitorů nukleosidů NS5A nebo NS5B ve výchozím stavu a
měl při relapsu emergentní NS5A RAV Y93H.

Zkřížená rezistence

Ledipasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž
si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na ledipasvir zachovaly plnou citlivost na
sofosbuvir. Sofosbuvir a ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné
antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například
nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Substituce v NS5A vedoucí k rezistenci
na ledipasvir mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] byla hodnocena ve třech otevřených studiích fáze 3,
z nichž byly dostupné údaje o celkovém počtu 1 950 pacientů s CHC genotypu 1. Tyto tři studie fáze zahrnovaly jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů bez cirhózy provedenou u dosud neléčených pacientů s cirhózou i bez cirhózy u pacientů s cirhózou i bez cirhózy, u nichž selhala předchozí léčba některým režimem založeným na
interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor proteázy HCV měli kompenzované jaterní onemocnění. Všechny tři studie fáze 3 hodnotily účinnost
ledipasviru/sofosbuviru s ribavirinem nebo bez něho.

Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena. Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických
studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan HCV Pure System. Dolní limit kvantifikace testu Trvalá virologická odpověď cílovým parametrem pro stanovení míry vyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina
HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby.

Dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy – ION-3 a 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů bez cirhózy s CHC
genotypu 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin a
stratifikováni podle genotypu HCV
Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientůLDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁCELKEM 
 
Věk Mužské pohlaví 60 % Etnikum:
Černoch/Afroameričan
21 % Běloch 76 % Genotyp 1a 80 % Genotyp IL28CC 26 % Metavir skóre stanovené FibroTestemb
F0-F1 33 % F2 30 % F3-F4 36 % Nelze interpretovat < 1 % a. U jednoho pacienta v ramenu 8týdenní léčby LDV/SOF nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 10: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁSVR 94 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během
léčby
0/215 0/216 Relapsa 5 % Jinéb < 1 % LDV/SOF
týdnů
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁGenotyp
Genotyp 1a 93 % Genotyp 1b 98 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovat
8týdenní léčba ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu byla non-inferiorní vzhledem k 8týdenní
léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem spolehlivosti: -3,9 % až 5,7 %léčbami -2,3 %; 97,5 % interval spolehlivosti: -7,2 % až 3,6 %HCV RNA < 6 milionů IU/ml bylo dosaženo SVR u 97 % ledipasvirem/sofosbuvirem a u 96 %
Tabulka 11: Míry relapsů podle výchozích charakteristik ve studii ION-3, populace
s virologickým selháním*

LDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁPohlaví
Muž ŽenaGenotyp IL CC 4 % Non-CC 6 % Výchozí hodnota HCV RNAa
HCV RNA < 6 milionů IU/ml HCV RNA ≥ 6 milionů IU/ml* Pacienti, které nebylo možné sledovat nebo kteří zrušili souhlas, byli vyřazeni.
a. Hodnoty HCV RNA byly stanoveny pomocí testu Roche TaqMan; hodnota HCV RNA u jednoho pacienta se může při
různých návštěvách lišit.

Dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-1 ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho u 865 dosud neléčených pacientů
s CHC genotypu 1, včetně pacientů s cirhózou byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy a genotypu HCV 1b
Tabulka 12: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientůᄁLDV/SOF+
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
Věk Mužské pohlaví 59 % Etnikum:
Černoch/Afroameričan
11 % Běloch 87 % Genotyp 1a 68 % Genotyp IL28CC 26 % Metavir skóre stanovené FibroTestemb
F0-F1 27 % F2 26 % Rozložení pacientů LDV/SOF
12 týdnů
LDV/SOF+
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
F3-F4 47 % Nelze interpretovat < 1 % a. U dvou pacientů v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF, jednoho pacienta v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF+RBV,
dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV nebyl
potvrzen podtyp s genotypem 1.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF 
ᄁLDV/SOF+RBV
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV
SVR 99 % 99 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání
během léčby
0/213a 0/217 < 1 % Míry SVR pro vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a 98 % 99 % Genotyp 1b 100 % Cirhózad
Ne 99 % 99 % Ano 94 % a. Jeden pacient byl vyloučen z ramena 12týdenní léčby LDV/SOF a jeden pacient byl vyloučen z ramena 24týdenní léčby
LDV/SOF+RBV, protože oba tito pacienti byli infikováni genotypem 4 CHC.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovatd. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-2 ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho 1:1:1:1neúspěšná předchozí léčba režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor
HCV proteázy. Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti
cirhózy, genotypu HCV nepřítomnosti odpovědi
Tabulka 14: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientůᄁLDV/SOF+ 
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+ 
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
Věk 56 Mužské pohlaví 68 % Etnikum:
Černoch/Afro
američan
22 Rozložení pacientů LDV/SOF
12 týdnů
LDV/SOF+ 
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+ 
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
Běloch 77 % Genotyp 1a 79 % Předchozí léčba HCV
PEG-IFN+RBV 39 % Inhibitor proteáz
HCV +
PEG-,*HQRW\S ,/&& 9 Metavir skóre stanovené FibroTestemb
1HO]H
interpretovat
a. U jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV
došlo dříve k selhání léčby v režimu založeném na nepegylovaném interferonu.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 15: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF 
ᄁLDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
SVR 94 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání
během léčby
0/109 0/111 0/109 < 1 % Relapsa 6 % Genotyp
Genotyp 1a 95 % Genotyp 1b 87 % Cirhóza
Ne 95 % Anod 86 % Předchozí léčba HCV
PEG-IFN+RBV 93 % Inhibitor proteáz HCV +
PEG-IFN+RBV
94 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovatc. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.
d. Metavir skóre = 4 nebo Ishak skóre ≥ 5 podle biopsie jater nebo FibroTest skóre > 0,75 a
Tabulka 16 uvádí míry relapsů při 12týdenních režimech podskupiny výchozím stavu na výsledek léčby“v přítomnosti výchozího stavu NS5A RAV a během léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu.
U pacientů s cirhózou docházelo k relapsům v obou režimech a jak při nepřítomnosti, tak při
přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs.

Tabulka 16: Míry relapsů pro vybrané podskupiny ve studii ION-
LDV/SOF 
ᄁLDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
Počet pacientů s odpovědí na
konci léčby
108 111 109 Cirhóza
Ne 5 % Ano 14 % Přítomnost výchozích substitucí v sekvenci NS5A spojených s rezistencí
Ne 3 % Ano 24 % a. Všichni tito 4 pacienti bez cirhózy s relapsem měli výchozí polymorfismus NS5A spojený s rezistencí.
b. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.
c. Analýza změně EC50 infekce HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, a Y93C/H/N/S u genotypu 1bd. 3/3 z těchto pacientů mělo cirhózu.
e. 0/4 z těchto pacientů mělo cirhózu.
f. U jednoho pacienta, který na konci léčby dosáhl virové zátěže < LLOQ, chyběly výchozí údaje o NS5A a byl z analýzy
vyloučen.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou – SIRIUS – Genotyp Studie SIRIUS zahrnovala pacienty s kompenzovanou cirhózou, u kterých nejprve selhala léčba
pegylovaným interferonem interferon + ribavirin + inhibitor proteázy NS3/4A. Cirhóza byla definována pomocí biopsie,
vyšetřením Fibroscan
Studie ledipasvirem/sofosbuvirem ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem. Pacienti v druhém léčebném rameni dostávali během
prvních 12 týdnů placebo zaslepená léčba. Pacienti byli stratifikováni podle genotypu HCV předchozí léčbu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčebnými skupinami.
Medián věku byl 56 let HCV infekci genotypu 1a; 94 % měli alely non-CC IL28B
Ze 155 zařazených pacientů 1 pacient ukončil léčbu ve fázi podávání placeba. Ze zbývajících
154 pacientů dosáhlo celkem 149 pacientů SVR12 napříč oběma léčebnými skupinami; 96 % pacientů ve skupině 12týdenní kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem a 97 %
nedosáhli SVR12, došlo po ukončení léčby k relapsu onemocnění klinických studiích“
Dříve léčení dospělí pacienti, u kterých selhala léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN
Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů, u kterých selhala předchozí kombinovaná léčba
sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN je podpořena dvěma klinickými studiemi. Ve studii 1118 bylo
44 pacientů s infekcí genotypu 1, včetně 12 pacientů s cirhózou, u kterých selhala předchozí léčba
sofosbuvirem + ribavirinem + PEG-IFN nebo sofosbuvirem + ribavirinem, léčeno pomocí kombinace
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů; SVR byla 100 % zařazeno 13 pacientů se současnou infekcí HCV/HIV-1 s genotypem 1, včetně 1 pacienta s cirhózou, u
kterých selhal režim zahrnující sofosbuvir + ribavirin; SVR byla 100 % ledipasvirem/sofosbuvirem.

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – ION-ION-4 byla otevřená klinická studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu u dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s HCV a
CHC genotypu 1 nebo 4 současně infikovaných HIV-1. U dříve léčených pacientů selhala předchozí
kombinovaná léčba zahrnující PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteázy nebo
sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacienti byli na stabilní dávce antiretrovirové léčby HIV-1, která
zahrnovala emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát podávané s efavirenzem, rilpivirinem nebo
raltegravirem.

Medián věku byl 52 let černoši; 75 % mělo HCV infekci genotypu 1a; 2 % mělo infekci genotypu 4; 76 % mělo non-CC
IL28B alely pacientů bylo dříve léčeno.

Tabulka 17: Míry odpovědi ve studii ION-4.

LDV/SOF 
ᄁSVR 96 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během léčby < 1 % Relapsb 3 % Jinýc < 1 % Míry SVR pro vybrané podskupiny
Pacienti s cirhózou 94 % Dříve léčení pacienti s cirhózou 98 % a. Do studie bylo zařazeno 8 pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a 8/8 dosáhlo SVR12.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
c. Položka „Jiný“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovat
Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – studie ERADICATE
ERADICATE byla otevřená studie, hodnotící 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 50 pacientů
s CHC genotypu 1, současně infikovaných HIV. Všichni pacienti dosud nebyli léčeni terapií proti
HCV a byli bez cirhózy, 26 % a 74 % analýzy mělo 40 pacientů 12 týdnů po léčbě a SVR12 byla 98 %
Pacienti čekající na transplantaci jater a po transplantaci jater – studie SOLAR-1 a SOLAR-SOLAR-1 a SOLAR-2 byly dvě otevřené klinické studie, které hodnotily 12týdenní a 24týdenní léčbu
ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u pacientů infikovaných HCV genotypu 1 a 4,
kteří podstoupili transplantaci jater a/nebo mají dekompenzované jaterní onemocnění. Design těchto
dvou studií byl totožný. Pacienti byli zařazeni do jedné ze sedmi skupin podle stavu transplantace jater
a závažnosti poškození jater každé skupiny byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro užívání kombinace
ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu po dobu 12 nebo 24 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Medián
věku u 670 léčených pacientů byl 59 let běloši; průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m2 HCV genotypu 1 a 6 % mělo infekci HCV genotypu 4; u 78 % pacientů byla neúspěšná předchozí
léčba HCV. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou 64 % zařazeno do třídy CPT B a 36 % do třídy CPT C, přičemž 24 % mělo výchozí hodnotu skóre
MELD vyšší než 15
Tabulka 18: Kombinované míry odpovědí LDV/SOF+RBV 
ᄁ/'962 695 69Před transplantací
CPT B 87 % CPT C 88 % Po transplantaci
Metavir skóre F0-F3 95 % CPT Ac 98 % CPT Bc 89 % CPT Cc 57 % FCH 100 % a. Dvanáct pacientů, kteří podstoupili transplantaci před týdnem 12 po léčbě a měli HCV RNAměření před transplantací, bylo vyřazeno.
b. Dva pacienti, kteří neměli dekompenzovanou cirhózu a také nepodstoupili transplantaci jater, byli vyřazeni, neboť
nesplňovali kritéria pro zařazení do žádné z léčebných skupin.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrotizující cholestatická hepatitida. CPT A = CPT skóre 5-6 CPT B = CPT skóre 7-9
Do studií SOLAR-1 a SOLAR-2 bylo zařazeno čtyřicet pacientů s CHC genotypu 4, přičemž SVR dosáhlo 92 % dobu 12, resp. 24 týdnů. Ze 7 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo u 3 k relapsu, všichni měli
dekompenzovanou cirhózu a byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 12 týdnů.

Změny skóre MELD a CPT mezi výchozím stavem a týdnem 12 po léčbě byly analyzovány u všech
pacientů s dekompenzovanou cirhózou byly k dispozici údaje
Změna skóre MELD: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem
+ ribavirinem, u 57 % MELD od výchozího stavu do týdne 12 po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž skóre MELD bylo ≥ 15 ve
výchozím stavu mělo ve 12. týdnu po léčbě 59 % MELD skóre bylo ve vysoké míře výsledkem zlepšených hodnot celkového bilirubinu.

Změna třídy a skóre CPT: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, došlo u 60 % nedošlo k žádné změně skóre CPT od výchozího stavu do 12. týdne po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž
skóre cirhózy bylo CPT C ve výchozím stavu, mělo 53 % z 88 pacientů, kteří měli skóre cirhózy CPT B ve výchozím stavu, mělo 25 % léčbě skóre cirhózy CPT A. Pozorované zlepšení skóre CPT bylo dáno ve vysoké míře zlepšením
celkového bilirubinu a albuminu.

Klinická účinnost a bezpečnost u genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 Ledipasvir/sofosbuvir byl hodnocen v léčbě infekce jiným genotypem než 1 v malých studiích fáze 2,
jak je shrnuto níže.

Do klinických studií byli zařazeni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dosud nebyli léčeni nebo
u nichž selhala předchozí léčba PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor HCV proteázy.

U infekce genotypem 2, 4, 5 a 6 zahrnovala léčba podávání ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirinu po
dobu 12 týdnů nebo bez něho také po dobu 12 týdnů
Tabulka 19: Míry odpovědí infekcí HCV genotypu 2, 4, 5 a
StudieCelkemStudie 1468 Studie 1119 4 44 50 % Studie 1119 5 41 49 % Studie 0122 a. TE: Počet dříve léčených pacientů.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.

Tabulka 20: Míry odpovědí
LDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
ᄁ SVRDosud neléčení 100 % Pacienti bez cirhózy 100 % Pacienti s cirhózou 100 % Dříve léčení 82 % Pacienti bez cirhózy 89 % Pacienti s cirhózou 73 % NS: nebylo studováno.
a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které byly hodnoceny bezpečnost a účinnost 12týdenní
léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV genotypu 1 s těžkou poruchou
funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Ve výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR
byla 24,9 ml/min
Studie 4063 byla otevřená tříramenná klinická studie posuzující 8, 12 a 24 týdnů léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem u celkem 95 pacientů s genotypem 1 nebo 6 infikovaných HCV bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8 týdnů; 31 již dříve
léčeným pacientům infikovaným HCV s genotypem 1 a dosud neléčeným nebo již dříve léčeným
pacientům s genotypem 2, 5 a 6 s infekcí bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu týdnů; a 19 pacientů infikovaným HCV s genotypem 1, 2 a 4 a s kompenzovanou cirhózou byl
podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 24 týdnů. Z celkem 95 pacientů mělo ve výchozím stavu 20 %
pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 21 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 % bylo léčeno
hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou bylo 11,5 roku
SVR12, nedošlo k virologickému selhání ani k relapsu.

Pediatrická populace
Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla vyhodnocena v
otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 226 pacientů: 221 pacientů s CHC genotypu 1, pacienti genotypu 3 a 3 pacienti genotypu 4 populace viz bod 4.2
Pacienti ve věku 12 až < 18 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 100 pacientů ve věku 12 až < 18 let s infekcí HCV
genotypu 1. Celkem 80 pacientů dříve léčeno. Všichni pacienti byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami dosud neléčených a
dříve léčených pacientů. Medián věku byl 15 let byli běloši, 7 % byli černoši a 2 % byli Asiati; 13 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná
hmotnost byla 61,3 kg rovné 800 000 IU/ml; 81 % mělo infekci HCV genotypu 1a; a 1 pacient, který dosud nebyl léčen, měl
známou cirhózu. Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 98 % léčených pacientůztrátě kontaktu pro sledování
Pacienti ve věku 6 až < 12 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 92 pacientů ve věku 6 až < 12 let s infekcí HCV
genotypu 1, 3 nebo 4. Celkem 72 pacientů bylo již dříve léčeno. Osmdesát devět pacientů infekcí HCV genotypu 4pacient s infekcí HCV genotypu 1 a cirhózou byl léčen ledispavirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů a
již dříve léčení pacienti s infekcí HCV genotypu 3 byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem a
ribavirinem po dobu 24 týdnů.

Medián věku byl 9 let černoši a 5 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla
32,8 kg 800 000 IU/ml; 84 % mělo infekci HCV genotypu 1a; 2 pacienti měli známou cirhózu. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 99 % ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů, lepidasvirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů, resp.
lepidasvirem/sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 24 týdnůHCV genotypu 1 a cirhózou, který byl léčen přípravkem Harvoni po dobu 12 týdnů, nedosáhl SVRa došlo u něho k relapsu.

Pacienti ve věku 3 až < 6 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 34 pacientů ve věku 3 až < 6 let s infekcí HCV
genotypu 1 ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů. Medián věku byl 5 let byly dívky; 79 % byli běloši, 3 % byli černoši a 6 % byli Asiati; 18 % byli Hispánci/Latinoameričané;
průměrná tělesná hmotnost byla 19,2 kg RNA vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; 82 % mělo infekci HCV genotypu 1a; žádní pacienti neměli
známou cirhózu. Všichni pacienti
Celková míra SVR12 byla 97 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 4pěti dnech kvůli abnormální chuti léků, nedosáhl SVR.