Harmonet Bezpečnost (v těhotenství)

sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

HARMONET 0,020 mg/0,075 mg obalené tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna obalená tableta obsahuje 0,020 mg ethinylestradiolu a 0,075 mg gestodenu.

Pomocné látky:
Jedna obalená tableta obsahuje 37,505 mg monohydrátu laktózy a 19,660 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Obalené tablety
Bílé, kulaté, lesklé obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence otěhotnění.

Rozhodnutí předepsat přípravek HARMONET by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých
současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a
toho, jaké je riziko VTE u přípravku HARMONET v porovnání s dalšími přípravky CHC (kombinovaná
hormonální antikoncepce) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Jak se přípravek HARMONET užívá

Tablety 1-21 obsahují léčivé látky (aktivní tablety).
Tablety se musí užívat v pořadí uvedeném na balení každý den přibližně ve stejnou denní dobu. Užívá
se jedna tableta denně po 21 po sobě jdoucích dní, dále pak 7-denní přestávka v užívání. Následující den
po přestávce v užívání se začínají užívat tablety z nového balení. Krvácení z hormonálního spádu
obvykle začíná 2.-3. den po užití poslední aktivní tablety a nemusí skončit do zahájení užívání z nového
balení.

Jak začít užívat přípravek HARMONET

Pokud (v předchozím měsíci) nebyla podávána žádná hormonální antikoncepce
Začíná se prvním dnem menstruačního cyklu (tj. prvním dnem menstruačního krvácení). Užívání je
možno zahájit také 2. – 7. den cyklu (např. v neděli), avšak po prvních 7 dnech užívání tablet se
doporučuje používat ještě doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu (např. kondom se
spermicidy).



Přechod z jiné CHC (kombinovaná hormonální antikoncepce)
Přednostně první tabletu přípravku HARMONET má žena užít následující den po užití poslední účinné
tablety CHC, nejpozději však následující den po obvyklém období bez užívání tablet, nebo po užívání
tablet bez léčivé látky.

Přechod z čistě progestogenové antikoncepce (mikrotablety, injekce, nitroděložní tělísko, implantát)
• Žena může přejít kterýkoli den z mikrotablet s obsahem samotného progestogenu tak, že
následující den začne místo nich užívat přípravek HARMONET.
• Podávání přípravku HARMONET musí být zahájeno v den odstranění implantátu či
nitroděložního tělíska.
• Podávání přípravku HARMONET musí být zahájeno v den, kdy má být podána další injekce.

Žena má být vždy upozorněna na nutnost použít ještě doplňkovou nehormonální metodu antikoncepce
po dobu prvních 7 dní podávání přípravku HARMONET.

Užívání po potratu v prvním trimestru
Užívání může začít okamžitě. Doplňková antikoncepce není nutná.

Užívání přípravku po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru
Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolie v časném poporodním období by užívání přípravku
HARMONET nemělo začít dříve, než 28 dní po porodu u nekojících matek, nebo po potratu ve druhém
trimestru. Ženy mají být upozorněny, že po prvních 7 dní užívání tablet mají současně používat
dodatečnou nehormonální metodu antikoncepce. Pokud však již došlo k pohlavnímu styku, je třeba před
zahájením užívání přípravku HARMONET vyloučit těhotenství nebo počkat na první menstruační
krvácení (viz také bod 4.4. Tromboembolická nemoc a arteriální tromboembolie, a bod 4.6).

Zapomenutí užít tabletu
Pokud dojde k opomenutí užít tabletu a zvláště pokud zapomenuté tablety překročí do období přestávky
v užívání tablet, může dojít ke snížení antikoncepčního účinku.

• Když pacientka zapomene užít jednu tabletu, měla by si ji vzít nejpozději do 12 hodin od běžné
doby užívání. Další tablety se užívají v obvyklou dobu.

• Jestliže doba od užití poslední tablety přesáhne 12 hodin, antikoncepční ochrana může být
snížena. Poslední zapomenutá tableta se má užít co nejdříve, jakmile si to pacientka uvědomí.
Další tablety se užívají v obvyklou dobu, a to i v případě, že by v jeden den měly být užity dvě
tablety. Avšak po následujících 7 dní je nutné používat nějakou doplňkovou nehormonální
antikoncepční metodu.

Jestliže těchto 7 dní přesáhne přes poslední tabletu v balení, po užití poslední tablety z prvního balení
se následující den pokračuje užitím první tablety z následujícího balení. Tím se zabrání prodloužení
přestávky v užívání účinných tablet, což by mohlo zvýšit riziko vzniku ovulace. V tomto případě není
pravděpodobné, že by se krvácení z hormonálního spádu dostavilo před využíváním tablet z druhého
balení, ale může dojít ke špinění nebo k intermenstruačnímu krvácení v období užívání tablet. Nedojde-
li ke krvácení z hormonálního spádu ani po doužívání druhého balení, je třeba nejprve vyloučit možnost
těhotenství a teprve poté přípravek znovu začít užívat.

Rady pro případ zvracení a/či průjmu
Dojde-li ke zvracení nebo průjmu do 4 hodin po užití tablety, nemusí dojít k úplnému vstřebání
obsažených látek. V takovém případě se postupuje jako při zapomenuté tabletě (viz výše). Žena musí
užít samostatnou tabletu (tablety) z náhradního balení.

Jak prodloužit cyklus
Prodloužení cyklu pacientka docílí, jestliže místo přestávky mezi baleními užívá bez přerušení tablety
z nového balení přípravku HARMONET. Období bez menstruačního krvácení může trvat podle přání


pacientky až do využívání druhého balení. V průběhu však může dojít ke krvácení z průniku nebo ke
špinění. K pravidelnému užívání přípravku HARMONET se pak pacientka vrací po 7 dnech přestávky
v užívání mezi baleními.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů:

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní
embolie [PE])
o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence
na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit
proteinu S
o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz
bod 4.4);

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
angina pectoris);
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů
(viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinemie.

• Přecitlivělost na některou z léčivých či pomocných látek přípravku HARMONET

• Trombogenní valvulopatie

• Trombogenní poruchy srdeční frekvence

• Dědičná nebo získaná trombofilie

• Diagnostikovaný nebo suspektní karcinom prsu, nebo jiný diagnostikovaný nebo suspektní
estrogen-dependentní nádor

• Jaterní adenom nebo karcinom nebo akutní jaterní onemocnění, dokud se jaterní funkce nevrátí do
normálu

• Vaginální krvácení neznámé etiologie

• Zánět slinivky břišní spojený s hypertriglyceridemií (nyní nebo v minulosti)

• Diagnostikované nebo suspektní těhotenství



Přípravek HARMONET je kontraindikovan při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir
nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění
Přípravek obsahuje laktózu a sacharózu. Pacientkám se vzácnými poruchami tolerance galaktózy,
fruktózy, deficience laktázy, malabsorpce glukózy-galaktózy či se sacharózo-isomaltózovou
nedostatečností by přípravek neměl být podáván.

Kouření cigaret zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků užíváním CHC. Toto
riziko se zvyšuje s věkem a s mírou kouření a je zcela zřetelné u žen věku nad 35 let. Ženy, které užívají
CHC, by měly být důrazně upozorněny, že nesmí kouřit.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého
lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost
přípravku HARMONET s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být
ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku
HARMONET ukončit.

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního
tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel,
norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je
přípravek HARMONET mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli
přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou,
aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku HARMONET, rozumí, jak její současné
rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku.
Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v
užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku.
U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).

Odhaduje se1, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující gestoden se u 9 až 12 žen vyvine VTE
během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6 případy2 u žen, které používají CHC obsahující
levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo
po porodu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé
přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.
Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující
levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,


Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok

Odhaduje se, že celkové relativní riziko vzniku příhod tromboembolické nemoci po užívání CHC,
obsahujících 30 g ethinylestradiolu s desogestrelem nebo gestodenem je 1,5 až 2,0 x vyšší než u
přípravků obsahujících méně než 50 g ethinylestradiolu a levonorgestrel. Incidence příhod
tromboembolické nemoci po užívání CHC, obsahujících levonorgestrel v kombinaci s méně než 50 g
ethinylestradiolu je přibližně 20 případů na 100 tisíc žen, které užívaly přípravek jeden rok. U CHC s
obsahem 30 g ethinylestradiolu v kombinaci s desogestrelem nebo gestodenem je tato incidence
přibližně 30-40 případů na 100 tisíc žen, které užívaly přípravek jeden rok, tj. o 10-20 případů na tisíc žen za jeden rok užívání více.

Epidemiologické údaje nenaznačují nižší riziko vzniku tromboembolické nemoci pro kombinovanou
perorální antikoncepci obsahující desogestrel nebo gestoden se 20 g ethinylestradiolu v porovnání
s přípravky, obsahujícími 30 g ethinylestradiolu.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Všechny uvedené informace mají být brány v úvahu při výběru vhodné antikoncepční metody a při
předepisování CHC.

Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek HARMONET je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni
představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor,
je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být
zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být
CHC předepisována (viz bod 4.3).

Neuživatelka CHC (2 příhody) CHC obsahující levonorgestrel (5-7 příhod) CHC obsahující
(9-12 příhod)
Počet příhod VTE
Neuživatelka CHC (2 příhody) CHC obsahující levonorgestrel (5-7 příhod) CHC obsahující gestoden (9-12 příhod)


Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický zákrok, jakýkoli
chirurgický zákrok na nohách a pánvi,
neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.


Poznámka: dočasná imobilizace,
včetně cestování letadlem > 4 hodiny
může být také rizikovým faktorem
VTE, zvláště u žen s dalšími
rizikovými faktory
V těchto situacích je doporučeno ukončit
používání/užívání náplasti/pilulky/kroužku (v případě
plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny
předem) a nezahajovat užívání/používání do dvou týdnů
po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další
antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému
těhotenství.
Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud
přípravek HARMONET nebyl předem vysazen.

Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro
informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a
informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo
při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.



Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění,
které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC
se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek HARMONET je kontraindikován, pokud
má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko
arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení
rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko.
Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz
bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce
používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří,
by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou
metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka cévní
mozkové příhody) může být důvodem okamžitého
ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní
srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a
systémový lupus erythematodes.

Příznaky ATE
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a
informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:


- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod
hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Oční léze
U žen užívajících CHC byla pozorována trombóza cév sítnice, která může vést k částečnému nebo
úplnému oslepnutí. V případě příznaků jako jsou poruchy vidění, protruze nebo diplopie, edém papily
nebo vaskulární léze sítnice, je třeba ihned přerušit užívání CHC a vyšetřit příčiny.

Krevní tlak
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku.

U žen s hypertenzí, s hypertenzí v anamnéze nebo s chorobami spojenými s hypertenzí (včetně některých
onemocnění ledvin) je lepší dát přednost jiné metodě antikoncepce. Pokud užívají CHC, doporučuje se
jejich přísné sledování; při signifikantním zvýšení krevního tlaku okamžité přerušení užívání.

Používání CHC je kontraindikováno u žen s nezvládnutelnou hypertenzí (viz bod 4.3.).

Karcinom reprodukčních orgánů

Karcinom děložního čípku
Nejdůležitějším rizikovým faktorem pro rakovinu děložního hrdla je přetrvávající infekce lidským
papilomavirem.
Některé studie svědčí o možné spojitosti užívání CHC s rizikem intraepiteliálních nádorů nebo invazivní
rakoviny děložního čípku v určité populaci žen. Stále však přetrvávají polemiky o tom, do jaké míry
jsou tyto nálezy způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalšími faktory. V případě nenormálního
genitálního krvácení neznámého původu, je třeba využít adekvátní diagnostické metody ke zjištění jeho
příčiny.

Rakovina prsu
Metaanalýza výsledků 54 epidemiologických studií prokazuje mírně zvýšené relativní riziko (1,24)
diagnostikované rakoviny prsu u žen, užívajících CHC v porovnání s těmi, které ji nikdy neužívaly.
Zvýšené riziko postupně mizí v průběhu 10 let po ukončení užívání CHC. Tyto studie neposkytují
průkaz příčiny. Pozorované zvýšení rizika diagnostikované rakoviny prsu může být důsledkem
časnějšího odhalení rakoviny prsu u uživatelek CHC (protože jsou pravidelněji klinicky sledovány),
nebo důsledkem užívání CHC, nebo důsledkem obou kombinací. Protože rakovina prsu je u žen do let věku vzácná, převýšení počtu diagnostikovaných případů u žen, které užívají nebo užívaly CHC je
malé v porovnání s celoživotním rizikem rozvoje rakoviny prsu. U uživatelek perorální antikoncepce je
diagnostikovaná rakovina prsu klinicky méně rozvinutá než u žen, které nikdy perorální antikoncepci
neužívaly.

Jaterní neoplazie/Jaterní onemocnění
Užívání CHC je spojeno ve velmi vzácných případech s jaterním adenomem a v extrémně vzácných
případech s hepatocelulárním karcinomem. Riziko se zvyšuje s délkou užívání CHC. Ruptura adenomu
jater může skončit smrtí v důsledku intraabdominální hemoragie.
U pacientek s cholestázou v důsledku užívání CHC v anamnéze nebo u žen, které měly cholestázu v
těhotenství, je rozvoj těchto stavů při užívání CHC pravděpodobnější. Jestliže tyto pacientky užívají
CHC, mají být pozorně sledovány, a pokud se stavy vrátí, je třeba užívání CHC ukončit.

Po podávání CHC bylo hlášeno hepatocelulární poškození. Časté odhalení hepatocelulárního poškození,
vyvolaného lékem, a vysazení léku může snížit závažnost hepatotoxicity. Je-li diagnostikováno


hepatocelulární poškození, pacientky by měly ukončit užívání CHC, začít používat některou formu
nehormonální antikoncepce a poradit se s lékařem.

Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit přerušení užívání CHC dokud se
funkce jater nevrátí k normálu.

Migréna/bolest hlavy
Nástup nebo exacerbace migrény nebo rozvoj bolesti hlavy s novými příznaky, které se opakují,
přetrvávají, nebo jsou závažné, vyžadují přerušení užívání CHC a vyšetření příčiny.

Ženy s migrénou (zvláště spojenou s aurou), které užívají CHC, mají zvýšené riziko iktu (viz také bod
4.3).

Imunitní
Angioedém
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Upozornění

Lékařské vyšetření/konzultace
Před dalším zahájením léčby přípravkem HARMONET by měla být získána kompletní anamnéza
(včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by
být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je
důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku
HARMONET v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co
by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a
dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Obdobné lékařské vyšetření se má periodicky opakovat po celou dobu užívání CHC.

Účinek na hladiny cukrů a lipidů
U uživatelek perorální antikoncepce byla pozorována glukózová intolerance. Pacientky s diabetem nebo
s poruchou glukózové tolerance, které užívají CHC, mají být pečlivě monitorovány (viz bod 4.3). Malý
podíl žen má nežádoucí změny hladin tuků při užívání CHC. U žen s nezvládnutelnou dyslipidemií by
se mělo uvažovat o nehormonální antikoncepci. U malého počtu uživatelek CHC se může rozvinout
perzistentní hypertriglyceridemie. Zvýšení hladiny triglyceridů v krvi může vést k pankreatitidě a dalším
komplikacím.

Estrogeny zvyšují sérové hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL cholesterol), zatímco u řady
progestinů bylo zjištěno snížení hladiny HDL cholesterolu. Některé progestiny mohou zvyšovat hladiny
lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a mohou ztížit zvládnutí hyperlipidemie. Výsledný účinek CHC
závisí na vyváženosti dávek estrogenu a progestinu a na typu a celkovém množství progestinů
v kontraceptivu. Při výběru vhodného CHC je třeba brát v úvahu dávky obou hormonů.

Pokud se pacientky léčené na hyperlipidemii rozhodnou užívat CHC, je třeba je pečlivě sledovat.

Genitální krvácení
U některých žen se v době užívání tablet bez léčivé látky nemusí dostavit krvácení z hormonálního
spádu. Pokud nebyl CHC správně užíván předtím, než došlo k prvnímu vynechání krvácení z
hormonálního spádu, nebo pokud se nedostaví krvácení z hormonálního spádu 2 za sebou, je třeba


ihned přerušit užívání a až do vyloučení možného otěhotnění používat náhradní nehormonální metodu
antikoncepce.

U žen, užívajících CHC, se může objevit krvácení z průniku/špinění, a to zvláště v průběhu prvních měsíců užívání. Jestliže tyto stavy přetrvávají nebo se opakují, je třeba uvažovat o nehormonální příčině
a využít k tomu přiměřené diagnostické metody. Po vyloučení patologických jevů je možno pokračovat
v užívání CHC, nebo zvážit užívání jiného přípravku.

U některých žen se po přerušení užívání může objevit amenorea (někdy s anovulací) nebo oligomenorea,
zvláště pokud se tyto stavy objevovaly již před užíváním přípravku.

Deprese
Uživatelky CHC s depresí v anamnéze mají být pečlivě sledovány, a pokud se deprese vrátí a má těžký
průběh, je třeba užívání přípravku přerušit. Ženy, které se v průběhu užívání CHC stávají signifikantně
depresivními, mají přerušit užívání a používat alternativní metodu antikoncepce a pozorovat, zda
příznaky mají příčinnou souvislost s užíváním antikoncepce.

Ostatní
Průjem a zvracení mohou redukovat absorpci léčivých látek, což může vést ke snížení jejich koncentrací
v séru (viz také bod 4.2 a 4.5).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost CHC byla stanovena u žen v reprodukčním věku. Použití těchto přípravků před
menarche není indikováno.

Geriatrická populace
Užívání CHC není indikována u žen po menopauze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce ethinylestradiolu s některými látkami mohou vést ke snížení nebo zvýšení hladin
ethinylestradiolu v séru.
Snížené hladiny ethinylestradiolu v séru mohou být příčinou zvýšené incidence krvácení z průniku a
menstruačních nepravidelností a mohou snižovat účinnost CHC.

V průběhu současného užívání přípravků s obsahem ethinylestradiolu a látek, které mohou vést ke
snížení jeho hladin v séru, se doporučuje současně s pravidelným užíváním CHC používat ještě náhradní
nehormonální antikoncepční metodu. V případě prolongovaného užívání těchto léků nelze takové
užívání CHC považovat za primární antikoncepční metodu.

Ještě nejméně 7 dalších dní po ukončení užívání látek, které mohou vést ke snížení hladin
ethinylestradiolu v séru, se doporučuje používat nějakou náhradní nehormonální antikoncepční metodu.
Delší používání náhradní nehormonální antikoncepční metody je žádoucí po ukončení užívání látek,
které vedly k indukci jaterních mikrosomálních enzymů, což vedlo ke snížení hladin ethinylestradiolu v
séru. V závislosti na dávce, délce užívání a na míře eliminace induktora trvá někdy až několik týdnů,
než indukce enzymů úplně přestane.

Příklad látek, které mohou snižovat hladinu ethinylestradiolu v séru:
- všechny látky snižující dobu průchodu gastrointestinálním traktem, a tím i absorpci (např. laxativa),
- látky indukující jaterní mikrosomální enzymy, např. rifampicin, rifabutin, barbituráty, primidon,
fenylbutazon, fenytoin, dexametazon, griseofulvin, topiramát, některé inhibitory proteáz, modafinil,
- třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) a ritonavir* (možná indukcí jaterních mikrosomálních
enzymů).

Příklad látek, které mohou zvyšovat hladiny ethinylestradiolu v séru:
- atorvastatin,


- kompetitivní inhibitory sulfationu ve stěně GIT, např. askorbová kyselina (vitamin C) a paracetamol
(acetaminophen),
- látky, inhibující isoenzymy cytochromu P 450 3A4, např. indinavir, flukonazol a troleandomycin.

Troleandomycin při současném užívání s CHC může zvyšovat riziko intrahepatální cholestázy.

Ethinylestradiol může spolupůsobit na metabolizaci jiných léčiv inhibicí jaterních mikrosomálních
enzymů, nebo indukcí konjugace léčiv v játrech, především glukuronidace. Podle toho mohou být
plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvýšené (např. cyklosporin, teofylin, kortikosteroidy), nebo
snížené (např. lamotrigin).

U pacientů léčených flunarizinem, při užívání CHC bylo zaznamenáno zvýšení rizika galaktorey.

Při předepisování léků, které se mají užívat současně, je třeba konzultovat dostupné informace, aby se
předešlo potenciálním interakcím.

*Ačkoliv ritonavir je inhibitorem cytochromu P450 3A4, léčba ritonavirem ukázala snížení hladin
ethinylestradiolu v séru. Viz výše.

Farmakodynamické interakce
Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo
k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)
výrazně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících
léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je CHC (viz bod 4.3).

Proto je třeba uživatelky přípravku HARMONET před zahájením léčby těmito kombinovanými
léčebnými režimy převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen
gestagen nebo nehormonální metody antikoncepce). Přípravek HARMONET je možné znovu začít
užívat 2 týdny po ukončení léčby těmito kombinovanými léčebnými režimy.

Interference s laboratorními testy a jinými diagnostickými testy
Užívání CHC může způsobit určité fyziologické změny, které se mohou promítnout do výsledků
některých laboratorních testů, včetně:
• biochemických parametrů jaterních funkcí (včetně snížení bilirubinu a alkalické fosfatázy), funkcí
štítné žlázy (zvýšený celkový T3 a T4 v důsledku zvýšení TBG, snížení volného T3), funkcí
nadledvin (zvýšená hladina kortizolu v plazmě, zvýšení kortizolu vážícího globulin, snížení
dehydroepiandrosteron sulfátu, (DHEAS), a funkcí ledvin (zvýšená hladina kreatininu a zvýšení
clearance kreatininu),
• plazmatických hladin transportních bílkovin, jako jsou kortikosteroidy vážící globuliny a
lipidy/lipoproteinové frakce,
• parametrů metabolismu cukrů,
• parametrů koagulace a fibrinolýzy,
• pokles hladiny folátů v séru.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Před zahájením užívání přípravku HARMONET je třeba vyloučit těhotenství. Pokud dojde k početí
v průběhu užívání CHC, přípravek se musí okamžitě přestat užívat. Neexistuje žádný přesvědčivý
důkaz, že estrogen a progestin obsažený v CHC poškodí vyvíjející se dítě v případě nechtěného početí
během užívání CHC. Viz bod 4.3.



Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku HARMONET (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení
V mléce kojících matek byla identifikována malá množství antikoncepčních steroidů a/nebo metabolitů
a u kojených dětí bylo pozorováno několik nežádoucích účinků, např. žloutenka a zvětšení prsů. CHC
mohou ovlivnit kojení tak, že může snížit produkci a změnit složení mateřského mléka.

Užívání CHC v době kojení se obecně nedoporučuje až do úplného odstavení dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle kategorií četnosti:
Velmi časté  1/10
Časté  1/100 a  Méně časté  1/1 000 a  Vzácné  1/10 000 a  1/1 Velmi vzácné  1/10 Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Podávání CHC vyvolávalo:
• zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod včetně infarktu
myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní
embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.,
• zvýšené riziko rozvoje intraepiteliálních nádorů a rakoviny děložního čípku,
• zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsu
• zvýšené riziko benigních jaterních nádorů (např. fokální nodulární hyperplazie, jaterní adenom).

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky

Infekce a infestace
Časté: Zánět pochvy včetně vaginální kandidózy

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Velmi vzácné: Hepatocelulární karcinom.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Anafylaktické/anafylaktoidní reakce, včetně velmi vzácných případů kopřivky,
angioedém a závažné reakce s respiračními a oběhovými příznaky
Velmi vzácné: Exacerbace systémového lupus erythematodes
Není známo: Exacerbace příznaků dědičného a získaného angioedému.

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Změny hmotnosti (zvýšení nebo snížení)
Méně časté: Změny hladin sérových lipidů, včetně hypertriglyceridemie, změny chuti k jídlu
(zvýšení nebo snížení)
Vzácné: Snížení sérové hladiny kyseliny listové*, intolerance glukózy
Velmi vzácné: Exacerbace porfyrie



Psychiatrické poruchy
Časté: Poruchy nálady, včetně deprese; změny libida

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy, včetně migrény
Časté: Nervozita; závratě
Velmi vzácné: Exacerbace chorey

Poruchy oka
Vzácné: Nesnášenlivost kontaktních čoček
Velmi vzácné: Neuritida optiku**; trombóza cév sítnice

Srdeční poruchy
Méně časté: Zvýšení krevního tlaku

Cévní poruchy
Vzácné: žilní tromboembolismus (VTE), arteriální tromboembolismus (ATE)
Velmi vzácné: Zhoršení křečových žil

Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, zvracení, bolest břicha
Méně časté: Křeče břicha; nadýmání
Velmi vzácné: Pankreatitis, ischemická kolitida
Není známo: Zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
.
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Cholestatická žloutenka
Velmi vzácné: Onemocnění žlučníku, včetně cholelitiázy***
Není známo: Hepatocelulární poškození (např. hepatitida, porucha funkce jater)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Akné
Méně časté: Exantém; chloasma (melasma), která může přetrvávat; hirsutismus, alopecie
Vzácné: Erythema nodosum
Velmi vzácné: Erythema multiforme

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi vzácné: Hemolyticko-uremický syndrom

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu
Velmi časté: Krvácení z průniku/špinění
Časté: Bolest prsů; citlivost prsů; zvětšení prsů; výtok; dysmenorea, změna menstruačního
krvácení; změna ektropia děložního čípku a sekrece; amenorea

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin/edém

* Užívání CHC může snížit hladiny folátů v séru. To může být klinicky významné, pokud žena
otěhotní krátce po vysazení CHC.
** Zánět očního nervu může vést k částečnému nebo úplnému oslepnutí.
*** CHC může zhoršit existující poruchy žlučníku a může urychlit rozvoj těchto nemocí u žen, které
byly předtím bez příznaků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky



Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování perorální antikoncepce u dospělých a dětí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení,
citlivost a bolestivost prsů, závratě, bolesti břicha, ospalost/únavu; u žen se může objevit krvácení z
hormonálního spádu. Neexistuje specifické antidotum a další léčení, je-li nezbytné, se řídí příznaky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, hormonální
antikoncepce pro systémové použití, progestiny a estrogeny, fixní kombinace.
ATC kód: G03AA10.

Mechanismus účinku

Přípravek HARMONET je kombinovaná perorální antikoncepce (CHC) obsahující ethinylestradiol
(EE) a gestoden. Bylo prokázáno, že CHC snižuje sekreci gonadotropinu, čímž dochází k potlačení
ovariální aktivity. Výsledný antikoncepční účinek je založen na různých mechanismech, z nichž
nejdůležitější je inhibice ovulace.


Pokud se CHC užívají důsledně a správně, pravděpodobné selhání je 0,1% ročně, ale míra selhání během
obvyklého použití je 5% ročně pro všechny druhy perorální antikoncepce. Účinnost většiny metod
antikoncepce závisí na spolehlivosti, s níž jsou používány. Selhání je pravděpodobnější, jestliže se
vynechá užití tablet.

Následující nekontraceptivní zdravotní přínosy jsou podloženy epidemiologickými studiemi rozsáhlého
užívání CHC, obsahující vyšší dávky než 35 μg ethinylestradiolu nebo 50 μg mestranolu.

Účinky na menstruaci:
- Pravidelnější menstruační cyklus
- Snížení ztrát krve a snížení výskytu anemie z nedostatku železa
- Snížený výskyt dysmenorey

Účinky spojené s inhibicí ovulace:
- Snížení incidence funkčních ovariálních cyst
- Snížení incidence ektopických těhotenství

Další nekontraceptivní zdravotní přínosy:
- Snížení incidence fibroadenomů a fibrocystických změn prsu
- Snížení incidence akutních zánětlivých onemocnění pánevních orgánů
- Snížení incidence rakoviny endometria
- Snížení incidence rakoviny ovarií

5.2 Farmakokinetické vlastnosti



Gestoden

Absorpce:
Gestoden se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu.
Po perorální aplikaci dochází k minimální metabolické přeměně při prvním průchodu játry a látka má
téměř úplnou biologickou dostupnost (99%). Po jednotlivé dávce se dosahuje maximální koncentrace v
séru do 1 hodiny.

Distribuce:
V séru se gestoden primárně váže (50-70%) na proteiny (SHBG) a v menší míře na albumin. Pouze
minimální podíl gestodenu (1-2%) je v plazmě přítomen ve formě volné látky. Ta má obzvláště vysokou
afinitu ke specifické vazbě na SHBG. Po opakovaném podání je možno v plasmě pozorovat akumulaci
gestodenu. Ustáleného stavu látky se dosahuje ve druhé polovině léčebného cyklu.

Metabolismus:
Gestoden je úplně metabolizován redukcí 3-keto skupiny a -4 dvojné vazby a postupnou hydroxylací.
Přítomnost gestodenu neměla žádný signifikantní účinek na kinetiku ethinylestradiolu při současném
podání gestodenu s ethinylestradiolem.

Eliminace:
Sérové hladiny gestodenu se snižují ve dvou fázích. Po opakovaném perorálním podání přípravku
HARMONET se zvyšuje celkový poločas gestodenu na 20-28 hodin. Metabolity gestodenu jsou
vyloučeny z velké míry močí a dále stolicí.

Ethinylestradiol

Absorpce:
Ethinylestradiol se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. V důsledku výrazného first-
pass metabolismu jeho průměrná biologická dostupnost je asi 40−60 % a značně závisí na
interindividuální variabilitě. Po jednotlivé dávce se dosahuje maximální sérové koncentrace do 1-hodin.

Distribuce:
Ethinylestradiol se silně váže na sérový albumin (98 %), a indukuje zvýšení sérové koncentrace SHBG.
Po opakované perorální dávce se zvyšuje plasmatická koncentrace ethinylestradiolu asi o 25-50%,
ustáleného stavu se dosahuje v průběhu druhé poloviny léčebného cyklu.

Metabolismus:
Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci a prochází enterohepatickým oběhem. Je primárně
metabolizován aromatickou hydroxylací enzymy cytochromu P450 za vzniku celé řady hydroxyl- a
methylderivátů, které jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty s kyselinou glukuronovou
a sírovou.

Eliminace:
Celkový poločas eliminace ethinylestradiolu v ustáleném stavu je přibližně 16 - 18 hodin. Dispoziční
křivka ukazuje snižování sérových hladin ve dvou fázích. Metabolity jsou vyloučeny z velké míry stolicí
a dále močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Toxikologické studie na zvířatech vyhodnocující možný dopad užívání přípravku na lidi byly provedeny
nejdříve pro oba komponenty přípravku, ethinylestradiol a gestoden a pak pro jejich kombinaci.

Nebyly prokázány žádné účinky, které by ukazovaly na neočekávané riziko pro lidi během systémové
toleranční studie po opakovaném podávání.



Studie akutní toxicity neprokázaly riziko akutního nepříznivého efektu v případech náhodného užití
mnohonásobné denní dávky.

Toxikologické studie sledující možnou tumorogenní aktivitu dlouhodobých, opakovaných dávek,
neprokázaly tumorogenní potenciál v případě terapeutického užití přípravku u lidí. Nicméně je třeba mít
na mysli, že pohlavní steroidy mohou zvýšit růst určitých tkání a nádorů závislých na těchto hormonech.

Studie embryotoxicity a teratogenity ethinylestradiolu a vyhodnocení efektu dané kombinace na fertilitu
živočišných rodičů, fetální vývoj, laktaci a rozmnožování potomků neukázaly na nebezpečí nežádoucích
účinků na lidi při doporučeném podávání přípravku. V případě náhodného užití přípravku po otěhotnění
je indikováno okamžité ukončení léčby.

Studie in vitro a in vivo prováděné s ethinylestradiolem a gestodenem neukazují na mutagenní potenciál.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Povidon Magnesium-stearát

Potah tablety:
Sacharosa
Uhličitan vápenatý
Mastek
Makrogol Povidon Montanglykolový vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr, krabička. Blistry jsou uloženy v zataveném hliníkovém sáčku s vysoušedlem
silikagel.

Každý blistr obsahuje 21 bílých obalených tablet.

Velikost balení
Přípravek HARMONET se vyrábí v balení s 121, 321 obalenými tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer, spol. s r.o.
Stroupežnického 150 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/058/99–C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 2.1 999
Datum posledního prodloužení registrace: 19. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12.