Haloperidol-richter Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrná biologická dostupnost haloperidolu po podání tablety nebo perorálního roztoku je 60 až 70 %.
Maximálních plasmatických hladin haloperidolu se obecně dosáhne za 2 až 6 hodin po perorálním
podání. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita plasmatických koncentrací. Rovnovážného
stavu se dosáhne za 1 týden po zahájení léčby.
Distribuce
Střední hodnota vazby haloperidolu na plasmatické proteiny u dospělých je přibližně 88 až 92 %.
Existuje velká interindividuální variabilita vazby na plasmatické proteiny. Haloperidol se rychle
distribuuje do různých tkání a orgánů, jak ukazuje velký distribuční objem (střední hodnoty 8 až 21 l/kg
po intravenózním podání). Haloperidol snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Rovněž
prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Haloperidol se extenzivně metabolizuje v játrech. Hlavní metabolické cesty haloperidolu u člověka
zahrnují glukuronidaci, redukci ketonové skupiny, oxidační N-dealkylaci a tvorbu pyridinových
metabolitů. Má se za to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně nepřispívají; nicméně
redukční cesta představuje přibližně 23 % biotransformace, přičemž zpětnou konverzi redukovaného
metabolitu haloperidolu na haloperidol nelze zcela vyloučit. Metabolismus haloperidolu se účastní
enzymy CYP3A4 a CYP2D6 patřící do cytochromu P450. Metabolismus haloperidolu může být inhibicí
nebo indukcí CYP3A4 nebo inhibicí CYP2D6 ovlivněna. Snížená aktivita enzymu CYP2D6 může vést
ke zvýšeným koncentracím haloperidolu.
Eliminace
Terminální eliminační poločas haloperidolu po perorálním podání je v průměru 24 hodin (rozmezí
středních hodnot 15 až 37 hodin). Zdánlivá clearance haloperidolu po extravaskulárním podání se
pohybuje od 0,9 do 1,5 l/h/kg, přičemž u pomalých metabolizátorů na CYP2D6 je snížená. Snížená
aktivita enzymu CYP2D6 může vést ke zvýšeným koncentracím haloperidolu. Interindividuální
variabilita (koeficient variance, %) clearance haloperidolu byla v populační farmakokinetické analýze u
pacientů se schizofrenií odhadnuta na 44 %. Po intravenózním podání haloperidolu se 21% dávky
vyloučilo do stolice a 33% do moči. V nezměněné formě se do moči vylučují méně než 3 % dávky.
Linearita/nelinearita
U dospělých existuje mezi dávkou haloperidolu a plasmatickými koncentracemi lineární vztah.

Zvláštní populace
Starší osoby
Plasmatické koncentrace haloperidolu u starších pacientů byly vyšší než u mladších dospělých, kterým se
podávala stejná dávka. Výsledky malých klinických studií naznačují u starších pacientů nižší clearance a
delší eliminační poločas. Tyto výsledky jsou v rámci pozorované variability farmakokinetiky
haloperidolu. U starších pacientů se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Asi jedna třetina dávky
haloperidolu se vylučuje do moči, převážně jako metabolity. V nezměněné formě se močí vyloučí méně
než 3 % podaného haloperidolu. Má se za to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně
nepřispívají, i když zpětnou konverzi redukovaného metabolitu haloperidolu na haloperidol nelze zcela
vyloučit. Ačkoliv se předpokládá, že porucha renálních funkcí nemá na eliminaci haloperidolu klinicky
relevantní vliv, u pacientů s poruchou funkce ledvin, zvláště s těžkou poruchou funkce ledvin, se v
důsledku dlouhého biologického poločasu haloperidolu a jeho redukovaného metabolitu a v důsledku
možnosti akumulace doporučuje opatrnost (viz bod 4.2).
Kvůli vysokému distribučnímu objemu haloperidolu a jeho silné vazbě na proteiny se pouze velmi malé
množství odstraní dialýzou.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Porucha funkce jater však
může mít na farmakokinetiku haloperidolu významný vliv, protože ten je v játrech rozsáhle
metabolizován. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater doporučuje úprava dávky a opatrnost (viz
body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
V pediatrických studiích zahrnujících 78 pacientů s různými poruchami (schizofrenií, psychotickými
poruchami, Touretteovým syndromem, autismem), kteří dostávali perorálně haloperidol v dávkách do
maximálně 30 mg/den, byly získány omezené údaje o plasmatických koncentracích. Tyto studie
zahrnovaly hlavně děti a dospívající ve věku mezi 2 a 17 roky. Plasmatické koncentrace naměřené v
různých časech a po různých délkách léčby byly buď nedetekovatelné, nebo se pohybovaly do
maximální hodnoty 44,3 ng/ml. Jako u dospělých byla pozorována velká interindividuální variabilita
plasmatických koncentrací. U dětí byl v porovnání s dospělými pozorován trend ke kratším poločasům.
Ve 2 studiích u dětí léčených haloperidolem kvůli tikům a Touretteovu syndromu byla pozitivní
odpověď spojena s plasmatickými koncentracemi 1 až 4 ng/ml.

Vztah farmakokinetiky/farmakodynamiky
Terapeutické koncentrace
Na základě údajů publikovaných z mnoha klinických studií se terapeutické odpovědi u většiny pacientů s
akutní nebo chronickou schizofrenií dosáhne při plasmatických koncentracích 1 až 10 ng/ml. Část
pacientů může v důsledku velké interindividuální variability ohledně farmakokinetiky haloperidolu a
jeho účinku vyžadovat koncentrace vyšší.
U pacientů s první epizodou schizofrenie lze terapeutické odpovědi dosáhnout při nízkých koncentracích
0,6 až 3,2 ng/ml, jak bylo odhadnuto na základě měření obsazenosti D2 receptoru a za předpokladu, že je
k dosažení terapeutické odpovědi a omezení extrapyramidových symptomů nejvhodnější míra
obsazenosti D2 receptorů 60 až 80 %. V průměru by se koncentrací v tomto rozmezí mělo dosáhnout
pomocí dávek 1 až 4 mg denně.
Kvůli velké interindividuální variabilitě farmakokinetiky haloperidolu a vztahu mezi koncentrací a
účinkem se doporučuje upravit individuální dávky haloperidolu na základě pacientovy odpovědi,
přičemž se vezmou v úvahu údaje naznačující, že k dosažení poloviny maximální terapeutické odpovědi
dochází se zpožděním 5 dnů. V individuálních případech lze zvážit měření koncentrací haloperidolu v
krvi.
Kardiovaskulární účinky
Riziko prodloužení QTc se zvyšuje s dávkou haloperidolu a s plasmatickými koncentracemi
haloperidolu.
Extrapyramidové symptomy
Extrapyramidové symptomy se mohou objevit i v terapeutickém rozmezí, i když četnost je obvykle vyšší
při dávkách vedoucích k vyšším, než terapeutickým koncentracím.