Gynovel Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy, pokud
symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a
přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HST pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad
riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HST v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem
k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HST je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu.
Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z
anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HST. V průběhu léčby se doporučuje provádět
pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé
pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní
sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie,
je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické
potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoli z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít
v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně anebo se mohou během léčby přípravkem
Gynovel zhoršit. Jedná se především o následující:
- Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza,
- Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže),
- Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž pro karcinom prsu z první
linie,
- Hypertenze,
- Porucha činnosti jater (např. adenom jater);
- Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj,
- Cholelitiáza,
- Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy,
- Systémový lupus erythematosus (SLE),
- Hyperplasie endometria v anamnéze (viz níže),
- Epilepsie,
- Astma,
- Otoskleróza.

Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací (viz. bod 4.3) a v následujících případech:
- Žloutenka (ikterus) nebo zhoršení funkce jater,
- Významné zvýšení krevního tlaku,
- Nový výskyt migrenózních bolesti hlavy,
progestagen a nebo HST obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HST.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná, placebem-kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se
projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které
užívaly HST obsahující samotný estrogen. Během observačních studií bylo převážně zjištěno malé
zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší než riziko zjištěné u pacientek užívajících
kombinaci estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HST, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HST obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus
HST je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce
užívání HST než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. HST může toto riziko dále
zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,
delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jako roli mohou mít ve VTE křečové žíly,
shoda neexistuje.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační
VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se HST dočasně vysadit
až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze
část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, nebo proteinu C, nebo kombinace defektů),
je HST kontraindikována (viz bod 4.3).

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů
a rizik léčby HST.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit,
aby se na svého lékaře okamžitě obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potenciálního
symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu u žen se
stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HST
obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HST mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet
mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen
před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšené riziko CAD u žen, které
byly po hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemický iktus
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemického iktu. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší
od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko iktu je značně závislé na věku, celkové riziko
vzniku iktu u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící kardiální
či renální dysfunkcí.

Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby
bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné
případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což vede ke zvýšení
celkové hladiny hormonů štítné žlázy v krevním oběhu, měřené jódem vázaným na bílkoviny v séru
(PBI), hladiny T4 (stanovené sloupcovou metodou či radioimunoanalýzou) a hladiny T3 (stanovené
radioimunoanalýzou). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. globulinu vážícího kortikosteroidy (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony
(SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v krevním oběhu.
Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin
dalších bílkovin v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

U pacientek, které vyžadují substituční léčbu hormony štítné žlázy je třeba v průběhu užívání HST pravidelně
kontrolovat funkce štítné žlázy, aby bylo zajištěno, že dosahované hladiny hormonů štítné žlázy zůstávají
v přijatelných mezích.

Užíváním HST nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HST nebo HST obsahující
samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo
také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Přípravek Gynovel obsahuje monohydrát laktózy.
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.