Grazax Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alergenové extrakty, travní pyl
ATC kód: V01AA02.
Mechanismus účinku
Grazax je přípravkem alergenové imunoterapie. Alergenová imunoterapie s alergenovými
přípravky spočívá v opakovaném podávání alergenů pacientům s alergií za účelem modifikace
imunologické odpovědi na alergen, poskytnutí trvalé úlevy od příznaků, nižší potřeby
antialergických léků a zlepšení kvality života během následné přirozené expozice alergenu.

Léčba přípravkem Grazax modifikuje onemocnění pacientů s rinitidou a rinokonjunktivitidou
vyvolanou travními pyly s klinicky významnými příznaky. Modifikace onemocnění u dospělých
a dětí je u rinokonjunktivitidy demonstrována přetrvávajícím postterapeutickým účinkem
pozorovaným po dobu 2 let po ukončení 3leté léčby přípravkem Grazax.
Cílem farmakodynamického účinku je imunitní soustava. Záměrem je navodit imunitní reakci
proti alergenu, jimž je pacient léčen. Úplnému a přesnému mechanizmu děje vyvolávajícího
klinický účinek specifické imunoterapie ještě zcela nerozumíme a není dostatečně doložen.
Ukázalo se, že léčení přípravkem Grazax navodí celkovou kompetitivní protilátkovou odpověď
na trávu a navodí vzestup specifického IgG4 nepřetržitě po dobu tříleté léčby. Dva roky po
ukončení léčby přípravkem Grazax byla stále přítomna zvýšená hladina specifického IgG4.
Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven.
Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých
Účinnost přípravku Grazax u rinokonjunktivitidy podávaného jednou denně byla vyhodnocena
v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii (GT-08) u dospělých pacientů s rinokonjunktivitidou vyvolanou travním pylem. 72 % pacientů mělo
pozitivní kožní prick test na jeden nebo více jiných alergenů než travního pylu. Účinnost byla
hodnocena na základě průměrného denního příznaku rinokonjuntivitidy a medikačního skóre
během jedné sezóny travního pylu. Léčení bylo zahájeno nejméně 16 týdnů před očekávaným
začátkem sezóny travního pylu a bylo v něm pokračováno po celý rok.

Denní podávání přípravku Grazax dospělým pacientům po dobu 3 let modifikovalo onemocnění
prokázaným přetrvávajícím účinkem po ukončení terapie (účinek byl prokázán po 1 a 2 letech
následného sledování). Stupeň účinku v průběhu 5 sezón kolísal s vrcholem v sezóně 2 a možným
trendem k postupného snižování od sezóny 3 k sezóně 5 (jedna další sezóna terapie a dvě sezóny
následného sledování). Kolísání účinku léčby odpovídalo kolísání expozice travnímu pylu. Avšak
v současnosti nelze stanovit, zda pokles expozice travnímu pylu lze pokládat za jediné vysvětlení
možného trendu k postupnému snižování účinku terapie zaznamenaného v sezóně 3-5.

Účinnost a bezpečnost přípravku Grazax nebyla v sezóně travních pylů zjišťována u pacientů se
závažnými alergickými příznaky vyvolanými jinými alergeny než travními pyly.

Výsledky tříleté denní léčby přípravkem Grazax (rok 1-3) a dvouletého následného sledování (rok
4-5) u dospělých pacientů jsou k dispozici v Tabulce 2 a Tabulce 3:

Tabulka 2. Primární cílové parametry účinnosti roky 1-5 u dospělých pacientů
Léčba
rok Léčba
rok Léčba
rok Následné
sledování
rok Následné
sledování
rok Počet jedinců
v analyzovaném souboru A

Grazax 282 172 160 142 Placebo 286 144 127 115 Skóre příznaků rinokonjunktivity B
Grazax: průměr (medián) 2,85 (2,6) 2,40 (1,94) 2,56 (2,04) 2,68 (2,27) 2,56 (2,18)
Placebo: průměr (medián) 4,14 (3,8) 3,76 (3,45) 3,59 (3,23) 3,63 (3,27) 3,40 (3,15)
Rozdíl v průměrech
Absolutní 1,29 1,36 1,04 0,95 0, [CI 95 %] [0,90; 1,68] [0,86; 1,86] [0,52;1,56] [0,40; 1,50] [0,28; 1,41]

Relativní k placebu (%) 31 % 36 % 29 % 26 % 25 %
[CI 95 %] [22 %; 41 %] [23 %; 49 %] [14 %; 43 %] [11 %; 41 %] [9 %; 37 %]
p-hodnota ANOVA <0,0001 <0,0001 0,0001 0,0007 0,Rozdíl v mediánech
Absolutní 1,2 1,51 1,19 1,00 0, Relativní k placebu (%) 32 % 44 % 37 % 31 % 31 %
Skóre medikace rinokonjunktivitidy C
Grazax: průměr (medián) 1,65 (1.0) 1,74 (0.46) 1,82 (0,82) 2,32 (1,23) 2,42 (1,62)
Placebo: průměr (medián) 2,68 (2,2) 3,19 (1,71) 3,04 (2,07) 3,25 (2,58) 3,04 (2,06)
Rozdíl v průměrech
Absolutní 1,03 1,45 1.22 0.93 0, [CI 95 %] [0,63; 1,44] [0,75; 2,16] [0,52;1,92] [0,14; 1,72] [-0,15; 1,38]
Relativní k placebu (%) 39 % 46 % 40 % 29 % 20 %
[CI 95 %] [24 %; 54 %] [24 %; 68 %] [17 %; 63 %] [4 %; 53 %] [-8 %; 40 %]
p-hodnota ANOVA <0,0001 <0,0001 0,0007 0,0215 0,Rozdíl v mediánech
Absolutní 1,2 1,25 1,25 1,35 0, Relativní k placebu (%) 55 % 73 % 60 % 52 % 21 %
A Studie byla na začátku plánována jako jednoletá. 546 z původních 634 jedinců dokončilo první rok. Studie
byla prodloužena o další 2 roky a 2 roky následného sledování. Do prodloužení bylo zařazeno 351 jedinců (jedincům nebylo pokračování nabídnuto z důvodu uzavření centra) a tito představovali reprezentativní
podskupinu původních 634 subjektů. Počty subjektů v analýzách zahrnují všechny jedince poskytující denní
zápisky během sezóny travního pylu.
B Skóre příznaků: Střední skóre denních příznaků rinokonjunktividy každého jedince v období sezóny travního
pylu. Příznaky rinokonjunktivitidy zahrnovaly výtok z nosu, ucpaný nos, kýchání, svědění nosu, pocit písku
v očích, zarudnutí/svědění očí a slzení. Rozpětí skóre příznaků rinokonjunktivitidy bylo 0-18, vyšší hodnoty
indikovaly dlouhodobé, velmi závažné příznaky ve všech zmíněných kategoriích. Ve studii bylo 95 % všech
hlášení označeno 9 nebo méně.
C Skóre medikace: střední denní skóre medikace každého jedince v době sezóny travního pylu. Léky, které
mohly být použity, byly loratadin (6 bodů za tabletu) olopatadin oční kapky (1,5 bodu za kapku) (pouze roky 5), budesonid nosní sprej (1 bod za střik) a prednison 5 mg (1,6 bodu za tabletu). Rozpětí skóre medikace
rinokonjunktivitidy bylo 0-36, vyšší hodnoty indikovaly dlouhodobou potřebu vysokých dávek všech
uvedených léčivých látek. Ve studii bylo 95 % všech hlášení označeno 11 nebo méně.

Tabulka 3. Sekundární cílové parametry účinnosti roky 1-5 u dospělých pacientů


Grazax
průměr
(Medián)
Placebo
průměr
(Medián)
Absolutní rozdíl
průměr
[CI 95 %]
Relativní
rozdíl*
[CI 95 %]
p-
hodnota
ANOVA
Rok léčby Počet subjektů A 282 286
Skóre kvality života
B

1,(0,9)
1,(1,4)
0,[0,23; 0,50]
26 %
[16 %; 36 %]
<0,Celkové hodnocení C

82 % 55 % 27 %
[20 %; 34 %]
49 %
[36 %; 63 %]
<0,Dobré dny D

45 %
(40 %)
33 %
(22 %)
12 %
[8 %; 17 %]
38 %
[23 %; 53 %]
<0,
Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů D
40 % 24 % 16 %
[8 %; 24 %]
66 %
[34 %; 98 %]
<0,Rok léčby Počet subjektů A 172 144
Skóre kvality
života B

0,(0,63)
1,(1,05)
0,[0,23; 0,59]
33 %
[18 %; 49 %]
<0,Dobré dny D

49,6 %
(47,5 %)
33,4 %
(26,5 %)
16,2 %
[9,4 % -22,9 %]
48 %
[28%; 69%]
<0,Procento pacientů
s více jak 50 %
dobrých dnů D
47,1 % 28,5 % 18,6 %
[7,5; 29,7]
65 %
[26 %; 104 %]
0,Dny bez příznaků a
medikace F
45,8 %
(42,6 %)
31,7 %
(24,1 %)
14,2 %
[6,0 %; 20,5 %]
45 %
[19 %; 65 %]
<0,Rok léčby Počet subjektů A 160 127
Skóre kvality
života B

0,(0,60)
1,(0,92)
0,[0,07;0,40]
23 %
[7 %; 40 %]
0,005 Dobré dny D

43,0 %
(41,0 %)
30,4 %
(22,0 %)
12,6%
[5,6%; 19,7%]
41 %
[18 %-65 %]
0,000 Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů DE
43 % 24 % 19 %
(odds ratio¤
2,4 [1,4; 4,0])
79 % 0,001 1#
Dny bez příznaků
a medikace F
34,1 %
(26,6 %)
24,1 %
(14,8 %)
10,0 %
[3,3 %;16,7 %]
41,7 %
[14 %; 69 %]
0,003
Rok sledování Počet subjektů A 142 115
Skóre kvality
života B

0,(0,64)
1,(0,97)
0,[0,08;0.,41]
23 %
[7 %; 38 %]
0,004 Dobré dny D

50,0 %
(51,9 %)
38,1 %
(31,6 %)
11,9 %
[4,4 %;19,4 %]
31 %
[12 %;50 %]
0,002 Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů DE
53,1 % 34,0 % 19,1 %
(odds ratio¤
2,2 [1,3; 3,7])
56 % 0,003 1#
Dny bez příznaků a
medikace F
35,2 %
(25,7 %)
27,6 %
(17,2 %)
7,6 %
[0,41 %-14,8 %]
27 %
[1 %-54 %]
0,038 Rok sledování Počet subjektů A 137 104
Skóre kvality
života B

0,(0,56)
0,(0,85)
0,[-0,01; 0,33]
19 %
[-2 %, 38 %]
0,058 Dobré dny D

49,7 %
(51,1 %)
40,0 %
(32,9 %)
9,74 %
[1,5 %; 17,9]
24 %
[3 %; 52 %]
0,
Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů DE
49,5 % 35 % 14,5 %
(odds ratio¤
1,8 [1,1; 3,1])
41 % 0,0280#
Dny bez příznaků
a medikace F
33,5 %
(25,9 %)
28.0 %
(18.2 %)
5.5 %
[-2,4 %; 13,4 %]
20 %
[-8 %; 57 %]
0,* Relativní rozdíl = |absolutní rozdíl| / Placebo; ¤odds ratio (poměr podílů pravděpodobnosti)
pro výbornou kontrolu, # p-hodnota pro odds ratio
A Studie byla na začátku plánována jako jednoletá. 546 z původních 634 jedinců dokončilo
první rok. Studie byla prodloužena o další 2 roky a 2 roky následného sledování. Do
prodloužení bylo zařazeno 351 jedinců (74 jedincům nebylo pokračování nabídnuto z důvodu
uzavření centra) a tito představovali reprezentativní podskupinu původních 634 subjektů.
Počty subjektů v analýzách zahrnují všechny jedince poskytující denní zápisky během sezóny
travního pylu.
B Kvalita života byla hodnocena na základě dotazníku kvality života při rinokonjunktivitidě
zahrnující 28 činnosti omezujících stavů, potíže se spaním, příznaky nosní a oční, příznaky
kromě nosu a oči, praktické problémy a emoce. Vyšší hodnota odpovídá nižší kvalitě života.
Rozpětí hodnot v dotazníku bylo 0--6, vyšší hodnota indikuje dlouhodobý závažný dopad ve
všech položkách. Ve studii bylo 95 % všech hlášení označeno 4 nebo méně.
C Celkové hodnocení: procento jedinců, které uvedlo zlepšení příznaků rinokonjunktivitidy
v sezóně léčby v porovnání s předešlými sezónami.
D Dobré dny: procento dní, kdy jedinci neužili žádnou medikaci a skóre příznaků nebylo vyšší
než 2.
E Rok 3 a 2 roky následného sledování, analýza průměrů pravděpodobného počtu jedinců
s více jak 50 % dobrých dnů během odpovídající sezóny travního pylu.
F Dny bez příznaků a medikace: procento dnů, kdy jedinci nepoužili žádnou záchrannou
medikaci a neměli žádné příznaky.

Statisticky významný účinek byl prokázán pro všechny sledované příznaky rinokonjunktivitidy
(výtok z nosu, ucpaný nos, kýchání, svědění nosu, pocit písku v očích, zarudnutí/svědění očí
a slzení).

Ve studiích s kratší předsezónní léčbou byla zjištěna nižší redukce příznaků a skóre medikace;
léčba přípravkem Grazax přibližně 2 měsíce před a v průběhu sezóny travního pylu měla za
následek snížení skóre příznaků o 16 % (p=0,071) a snížení skóre medikace o 28 % (p=0,047)
(analýza účelu léčby).

Pediatrická populace
Krátkodobá účinnost přípravku Grazax u rinokonjunktivitidy byla zjišťována v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (GT-12) u 238 dětí (5-16 let věku)
s rinokonjunktivitidou vyvolanou travními pyly s/bez astmatu. Léčba byla u pacientů zahájena
před sezónou travních pylů a pokračovala během celé sezóny (viz Tabulka 4).

Dlouhodobá účinnost přípravku Grazax byla zjišťována v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované mezinárodní studii (GT-21) u 812 dětí (5-12 let věku) s klinicky
významnou anamnézou alergické rinokonjunktivitidy vyvolané travním pylem a bez astmatu
v anamnéze.

Denní podávání přípravku Grazax po dobu 3 let vedlo k přetrvávajícímu postterapetickému
účinku na příznaky rinokonjunktivitidy. Účinek na příznaky rinokonjunktivitidy byl zřejmý při

posouzení během celého 5letého období studie, během 2letého následného sledování po ukončení
léčby a na konci studie. Údaje o klinické účinnosti jsou prezentovány v Tabulce 4.

Tabulka 4. Účinnost přípravku Grazax na rinokonjunktivitidu u dětí

Grazax

Placebo
Absolutní
rozdíl
[CI 95 %]
Relativní
rozdíl* (%)
[CI 95 %]

p-
hodnota

GT-Počet jedinců v
analyzovaném souboru
117 121
Primární cílové parametry
Skóre příznaků
rinokonjunktivitidy A
2,18 2,80 0,[0,10; 1,15]
22 %
[4 %; 38 %]
0,Skóre medikace
rinokonjunktivitidy B
0,78 1,19 0,41 34% 0,Klíčové sekundární cílové parametry
Skóre příznaků
rinokonjunktivitidy A,
vrchol sezóny travních
pylů
2,84 3,91 1,[0,32; 1,81]
27 %
[9 %;43 %]
0,Skóre medikace
rinokonjunktivitidy B,
vrchol sezóny travních
pylů
0,87 2,40 1,
64 %

0,001 Dobré dny C 52 % 42 % 9 %
[ 1 %; 17 %]
22 %
[3 %; 45 %]
0,022 GT-Počet jedinců v souboru
celkové analýzy
398 414
Sekundární cílový parametr: Roční příznaky rinokonjunktivitidyD během sezóny travních
pylů
Rok léčby 1 19,4 25,5 6,1
[2,7; 9,4] 24 % < 0,Rok léčby 2 20,3 28,8 8,4
[5,0; 11,9] 29 % < 0,Rok léčby 3 21,9 31,1 9,23
[5,7; 12,8] 30 % < 0,Následné sledování,
rok 23,5 30,3 6,7
[3,1; 10,3] 22 % < 0,Následné sledování,
rok 19,6 25,5 5,8
[2,2; 9,4] 23 % 0,Sekundární cílový parametr: Denní příznaky rinokonjunktivitidyE během sezóny travních
pylů
Následné sledování,
rok 15,2 19,5 4,4
[1,35; 7,40] 22 % 0,
Sekundární cílový parametr: Denní skóre medikace rinokonjunktivitidyF během sezóny
travních pylů
Následné sledování,
rok 4,9 6,7 1,8
[0,9; 2,7] 27 % < 0,* Relativní rozdíl = |Absolutní rozdíl|/Placebo.
A Skóre příznaků: Střední skóre denních příznaků rinokonjunktividy každého jedince v období
sezóny travního pylu. Příznaky rinokonjunktivitidy zahrnovaly výtok z nosu, ucpaný nos,
kýchání, svědění nosu, pocit písku v očích, zarudnutí/svědění očí a slzení. Parametrická
analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relativní rozdíl zpětně transformovaných
upravených průměrů.
B Skóre medikace: Medián denního skóre medikace rinokonjunktivitidy každého jedince
v době sezóny travního pylu. Použitými léky byly loratadin tablety, levokabastin oční kapky,
budesonid nosní sprej a prednison tablety. Neparametrická analýza, relativní rozdíl středních
hodnot.
C Dobré dny: procento dní, kdy jedinci neužili žádnou medikaci a skóre příznaků nebylo vyšší
než 2. Parametrická analýza (netransformované údaje), relativní rozdíl upravených parametrů.
D Příznaky měřené ročním VAS skóre: Skóre vizuální analogové škály popisující „jakou měl
subjekt sennou rýmu minulý týden“ na 100 mm škále od žádných příznaků po těžké příznaky,
jednou zhodnocené. Parametrická analýza, relativní rozdíl upravených průměrů.
E Příznaky měřené denním VAS skóre: Průměrné denní skóre vizuální analogové škály
popisující „jakou měl subjekt sennou rýmu dnes“ na 100 mm škále od žádných příznaků po
těžké příznaky, po dobu 14 dní. Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované
údaje), relativní rozdíl zpětně transformovaných upravených průměrů.
F Skóre medikace: Průměrné denní skóre medikace rinokonjunktivitidy během období 14 dní.
Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relativní rozdíl zpětně
transformovaných upravených průměrů.