Grastofil Bezpečnost (v těhotenství)

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se mohou během léčby filgrastimem vyskytnout, zahrnují
anafylaktickou reakci, závažné plicní nežádoucí příhody akutní dechové tísnětransformaci na myelodysplastický syndrom nebo leukémii u pacientů se závažnou chronickou
neutropenií, reakci štěpu proti hostiteli u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně
nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krizi srpkovité anémie u pacientů se
srpkovitou anémií.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální
bolest na hrudi, bolest krkus nádorovým onemocněním byla muskuloskeletální bolest mírná až středně těžká u 10 % pacientů
a těžká u 3 % pacientů.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a
spontánně. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Nežádoucí účinky
Velmi časté
Časté
Méně časté
Vzácné
<1/1 000Infekce
a infestace
Sepse

Bronchitida

Infekce horních cest
dýchacích

Infekce močových
cest

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie

Anémiee
Splenomegaliea

Hemoglobin
sníženýe
Leukocytózaa

Ruptura slezinya

Srpkovitá anémie
s krizí

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita

Hypersenzitivita na
léčivou látkua

Reakce štěpu proti
hostitelib
Anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlua

Zvýšená
laktátdehydrogenáza
v krvi
Hyperurikémie

Zvýšená kyselina
močová v krvi
Snížení glukózy
v krvi

Pseudodnaa
chondrokalcinóza
Poruchy objemu
tekutin
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavya Závrať

Hypestezie

Parestezie

Cévní poruchy Hypertenze

Hypotenze
Venookluzivní
onemocněníd

Syndrom
kapilárního únikua

Aortitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Hemoptýza

Dušnost

Kašela

Orofaryngeální
bolesta, e

Epistaxe
Syndrom akutní dechové
tísněa

Respirační selhánía

Plicní edéma

Plicní krvácení

Intersticiální plicní
nemoca


Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Nežádoucí účinky
Velmi časté
Časté
Méně časté
Vzácné
<1/1 000Plicní infiltrátya

Hypoxie
Gastrointestinální
poruchy
Průjema, e

Zvracenía, e

Nevolnosta
Bolest úst

Zácpae

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatomegalie

Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšená
aspartátaminotransferáza

Gamaglutamyltransferáza
zvýšená

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopeciea Vyrážkaa

Erytém
Makulopapulózní
vyrážka

Kožní vaskulitidaa

Sweetův syndrom
neutrofilní
dermatózaPoruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolestic
Svalové spasmy Osteoporóza Kostní
denzitometrie
snížená

Exacerbace
revmatoidní
artritidy
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie

Hematurie
Proteinurie

Glomerulonefritida

Močové
abnormality
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únavaa

Zánět sliznica

Pyrexie
Bolesti na hrudníkua

Bolesta

Asteniea

Malátnoste

Periferní edéme
Reakce v místě injekce
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Transfuzní reakcee
aViz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“
bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli versus Host Disease, GvHDcZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách,
muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje
dPřípady byly pozorovány po uvedení na trh u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně
nebo mobilizaci PBPC
eNežádoucí příhody s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem ve srovnání s pacienty, jimž
bylo podáváno placebo, a související s následky základního nádorového onemocnění nebo cytotoxické
chemoterapie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita
U pacientů byly v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je
anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze, vyskytující se na začátku léčby
filgrastimem nebo v jejím průběhu. Obecně byly hlášeny častěji po intravenózním podání. V
některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou
souvislost. Filgrastim by měl být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické
reakce.

Plicní nežádoucí účinky
V klinických studiích a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky,
jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech
s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně fatální
Splenomegalie a ruptura sleziny
Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury
sleziny byly fatální
Syndrom kapilárního úniku
Při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byly hlášeny případy syndromu kapilárního
úniku. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, sepsí, pacientů, kteří
užívali větší množství chemoterapeutik nebo kteří prodělávali aferézu
Kožní vaskulitida
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy
u pacientů používajících filgrastim není znám. Kožní vaskulitida byla při dlouhodobém používání
hlášena u 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií.

Leukocytóza
Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza >50 x 109/lu 35 % dárců
Sweetův syndrom
Byly hlášeny případy Sweetova syndromu
Pseudodna U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna chondrokalcinóza
Reakce štěpu proti hostiteli U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli
Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a
účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což
nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně
hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé
populace.

Pro další posouzení použití filgrastimu u pediatrických subjektů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Použití u starších pacientů
Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve
srovnání s mladšími dospělými nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici
dostatečné údaje pro vyhodnocení použití filgrastimu u starších pacientů pro jiné schválené indikace
přípravku Grastofil.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií
U pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kterým byl dlouhodobě podáván
filgrastim, byly hlášeny případy snížené denzity kostní tkáně a osteoporózy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Grastofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle
vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám
během 1 až 7 dní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA
Grastofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodynamické účinky

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní
dřeně. Přípravek Grastofil, který obsahuje r-metHuG-CSF významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se
závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících
eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii
již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily
vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech
chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k
poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci,
závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání
febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní
myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence
horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky
u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky
do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami
cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze
PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby
transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k
významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní
dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u
pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli
mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán
žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu.
Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných
klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný
vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou
mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko mortality související s léčbou Publikace Délka trvání
studie
N Akutní GvHD
II. – IV.
stupně
Chronická
GvHD
TRM
Metaanalýza
1986 - 2001a 1198 1,1,0,Evropská
retrospektivní
studie 1992 - 2002b 1789 1,1,1,Mezinárodní
retrospektivní
studie 1995 - 2000b 2110 1,1,1,aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie
použily GM-CSF
bAnalýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období obdrželi transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC

U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4-5 po sobě
následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny
dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých, se závažnou chronickou neutropenií kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropeniíneutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje
podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčivých přípravků podle plánovaného
rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena
replikace HIV.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační
vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly
nad 10 ng/ml.

Distribuce

Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

Eliminace

Bylo prokázáno, že po intravenózním i subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí
farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny,
přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze filgrastimu po dobu až 28 dní u
pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku
a poločasy eliminace byly srovnatelné.

Linearita

Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace bez ohledu na to,
zda je podán intravenózně nebo subkutánně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicity po opakovaných dávkách v trvání až 1 rok, které
prokázaly změny, jež lze přisoudit očekávaným farmakologickým účinkům včetně zvyšování počtu
leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny.
Všechny tyto změny byly po ukončení léčby reverzibilní.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly sledovány u potkanů a králíků. Intravenózní podání
filgrastimu králíkům zvýšení počtu samovolných abortů a postimplantačních ztrát; pozorováno bylo rovněž snížení počtu
živých zvířat ve vrhu a nižší hmotnost plodu.

Srovnatelné nálezy a zvýšený výskyt malformací plodu byly zaznamenány na základě hlášení u jiného
přípravku obsahujícího filgrastim podobného přípravku Grastofil při dávce 100 μg/kg/den, což je
dávka toxická pro matku, odpovídající přibližně 50-90násobku systémové expozice pozorované
u pacientů léčených klinickou dávkou 5 μg/kg/den. Dávka bez pozorovaného nežádoucího účinku na
embryo-fetální toxicitu činila v této studii 10 μg/kg/den, což odpovídá přibližně 3-5násobku
systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích samic potkanů nebyla při dávkách až 575 μg/kg/den pozorována žádná mateřská ani fetální
toxicita. Potomci potkanů. jimž byl podáván filgrastim během perinatálního a laktačního období,
vykazovali opoždění externí diferenciace a zpomalení růstu míru přežití
U filgrastimu nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic potkanů.