Givlaari Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání se givosiran rychle absorbuje s dobou do dosažení maximální plazmatické
koncentrace podání dosaženo hodnoty plazmatické koncentrace givosiranu hodnotami pro aktivní metabolit 123 ± 79,0 ng/ml a 1 930 ± 1 210 ng h/ml.

Distribuce

Givosiran se více než z 90 % váže na plazmatické proteiny v rozmezí koncentrací pozorovaných u lidí
při dávce 2,5 mg/kg podané jednou měsíčně. Odhad populace pro zdánlivý distribuční objem
v ustáleném stavu metabolit se po subkutánním podání distribuují primárně do jater.

Biotransformace

Givosiran je metabolizován nukleázami na oligonukleotidy kratších délek. Aktivní metabolit AS 3’ givosiran že givosiran nepodléhá metabolismu pomocí enzymů CYP450.

Eliminace

Givosiran a jeho aktivní metabolit jsou z plazmy vylučovány především metabolismem
s odhadovaným terminálním poločasem přibližně 5 hodin. Odhad populace pro zjevnou plazmatickou
clearance byl 36,6 l/h pro givosiran a 23,4 l/h pro AS za 24 hodin až 14 % podaného givosiranu přítomno v moči ve formě samotného givosiranu a až 13 %
bylo ve formě jeho aktivního metabolitu. Renální clearance se pohybovala v rozmezí od 1,22 do
9,19 l/h pro givosiran a 1,40 až 12,34 l/h pro jeho aktivní metabolit.

Linearita/nelinearita

Givosiran a jeho aktivní metabolit vykazovaly lineární farmakokinetiku v plazmě v rozmezí dávek
0,35 až 2,5 mg/kg. Při dávkách vyšších než 2,5 mg/kg se expozice v plazmě zvýšila mírně více, než je
úměrné dávce. Givosiran vykazoval časově nezávislou farmakokinetiku u chronického dávkování při
doporučeném dávkovacím režimu 2,5 mg/kg jednou měsíčně. Opakované podávání jednou měsíčně
nevedlo ke kumulaci givosiranu nebo jeho aktivního metabolitu v plazmě.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Plazmatické koncentrace givosiranu neodrážejí rozsah ani trvání farmakodynamického účinku. Jelikož
léčba givosiranem je cílená na játra, koncentrace v plazmě vzhledem k absorpci v játrech rychle
klesají. V játrech givosiran vykazuje dlouhý poločas, což vede k prodlouženému trvání
farmakodynamického účinku, který setrvává po dobu měsíčního dávkovacího intervalu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Žádné studie nebyly provedeny u pacientů ve věku > 65 let. Ve farmakokinetice givosiranu nebyl věk
významnou kovariátou.

Pohlaví a rasa
V klinických studiích nebyl pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice nebo farmakodynamice
givosiranu na základě pohlaví nebo rasy.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater bilirubin > 1 × ULN až 1,5 × ULNaktivnímu metabolitu a obdobnou farmakodynamiku v močitěžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
Renální poškození
Dospělí pacienti s lehkým renálním poškozením renálním poškozením ≥ 15 až < 30 ml/min/1,73 m²metabolitu a obdobnou farmakodynamiku pacienti s normální funkcí ledvin u pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění nebo u pacientů na dialýze
Pediatrická populace
Dostupné údaje naznačují, že ve farmakokinetice givosiranu byla významnou kovariátou hmotnost,
nikoli věk. Při dávce 2,5 mg/kg se očekává podobná expozice u dospívajících ve věku od 12 let jako
u dospělých se stejnou tělesnou hmotností.