Gerousia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty
ATC kód: M05BA06

Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému
přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do
premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů.
U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani
v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím
obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se
zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách
toxického rozsahu. U pacientek v klinické studii (MF 4411) byla potvrzena účinnost podávání
kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání kyseliny
ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9-10 týdnů bez podání
dávky.

Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N- telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly orálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %),
přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí
a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté
dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě
supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost a bezpečnost

Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných
zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index, by
mělo být zváženo z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických
zlomenin.

Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně

Denzita kostní hmoty (bone mineral density, BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné
u postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři
pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je
z hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce
2,5 mg jednou denně. Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce,
tak v konfirmační analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (tabulka 2).

Tabulka 2: Medián relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře,
u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární
účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.








Údaje ze studie BM 16549
po jednom roce
Údaje ze studie BM 16549
po dvou letech
Medián relativní
hodnoty změny BMD
ve srovnání se vstupní
hodnotou % [95% CI]
kyselina
ibandronová
2,5 mg
jednou denně
(N=318)
kyselina
ibandronová
150 mg
jednou měsíčně
(N=320)
kyselina
ibandronová
2,5 mg
jednou denně
(N=294)
kyselina
ibandronová
150 mg
jednou měsíčně
(N=291)
BMD bederní páteře
L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD celého
proximálního femuru
2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD v krčku femuru 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře
má kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně lepší účinek než kyselina ibandronová 2,5 mg
jednou denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3 % (p=0,005) pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší
hodnotu (odpověď na léčbu), u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
k odpovědi na léčbu došlo v 84,0 % případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině
léčené kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % (p=0,004) pacientek a ve skupině
léčené kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4 % pacientek.

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0 % (p<0,001)
pacientek užívajících kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek

užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru
na vstupní nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % (p<0,001) pacientek užívajících
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo
vyšší hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního
femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % (p<0,001) pacientek užívajících kyselinou
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kriteria 87,1 % (p<0,001) pacientek užívajících
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinou
ibandronovou 2,5 mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie,
tedy v měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní
změny ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou
měsíčně 76 % a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně 67 %. Po dvou
letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou
150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.
Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % (p= 0,006) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg
jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥ 50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou
letech byla odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7 % (p=0,002) pacientek a ve
skupině léčené 2,5 mg denně u 65,6 % pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce
150 mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin jako kyselina
ibandronová podávaná v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně

V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této
studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg
periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním
denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve
věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod
průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi
předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitamínu D
denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.
Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně
relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt
nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno
snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl
zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný
náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.

Incidence klinických zlomenin obratlů byla také signifikantně snížena o 49 % (p=0,011). Výrazný
účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky
ve srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI)


Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika
nové morfometrické vertebrální
fraktury
62 % (40,9, 75,1)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 % (7,5, 11,7) 4,68 % (3,2,6,2)
Snížení relativního rizika klinických
vertebrálních fraktur
49 %
(14,03, 69,49)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
5,33 % (3,73, 6,92) 2,75 % (1,61, 3,89)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,26 % (0,8, 1,7) 6,54 % (6,1, 7,0)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,69 % (-1,0, -0,4) 3,36 % (3,0, 3,7)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi
obdobné jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5

Placebo
(N=587)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika
nové morfometrické vertebrální
fraktury
59 % (34,5, 74,3)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 % (9,53, 15,55) 5,36 % (3,31, 7,41)
Snížení relativního rizika klinických
vertebrálních fraktur
50 % (9,49, 71,91)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
6,97 % (4,67, 9,27) 3,57 % (1,89, 5,24)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,13 % (0,6, 1,7) 7,01 % (6,5, 7,6)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,70 % (-1,1, -0,2) 3,59 % (3,1, 4,1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF 4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost
u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3,0 v krčku proximálního femuru), kde
bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.

Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na
ostatních místech skeletu.


Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti
vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru bylo zaznamenáno zvýšení oproti vstupním hodnotám
2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 -
měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální
osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)
Podávání přípravku Gerousia nebylo studováno v pediatrické populaci, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.