Fromilid 500 Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kinetika perorálně podaného klarithromycinu byla široce zkoumána u řady živočišných druhů a
u dospělých osob. Tyto studie ukázaly, že klarithromycin se snadno a rychle vstřebává, přičemž
absolutní biologická dostupnost dosahuje hodnoty přibližně 50 %. Nebylo zjištěno žádné
nepředvídatelné nebo pouze minimální, hromadění látky v organismu a po opakovaných dávkách nebyly
u žádného živočišného druhu pozorovány změny metabolismu. Požití potravy bezprostředně před
podáním klarithromycinu zvyšuje jeho biologickou dostupnost průměrně o 25 %. Celkově lze říci, že
toto zvýšení je minimální a při doporučeném dávkování by mělo mít minimální klinický význam.
Klarithromycin tak lze podávat buď před jídlem, po něm nebo v době mezi jídly.

In vitro: In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45 - 4,5 μg/ml se průměrně 70 %
klarithromycinu váže na proteiny v lidské plazmě. Snížení vazby na 41 % při koncentraci 45,0 μg/ml
by mohlo svědčit o saturaci vazebných míst, k tomu však docházelo pouze při koncentracích daleko
překračujících terapeutické hladiny přípravku.

In vivo: Výsledky pokusů na zvířatech ukázaly, že hladiny klarithromycinu ve všech tkáních, kromě
centrálního nervového systému, jsou několikanásobně vyšší než hladiny cirkulující látky. Nejvyšší
koncentrace byly obvykle zjištěny v játrech a v plicích, kde byl poměr koncentrací v tkáních a
v plazmě (T/P) 10 : 20.

Zdraví jedinci: Při dávce 250 mg 2x denně byl vrchol ustálené plazmatická koncentrace dosažen za 2-
dny a činil v průměru 1 μg/ml pro klarithromycin a 0,6 μg/ml pro 14-OH-klarithromycin; poločas
vylučování mateřské látky byl 3-4 hodiny a metabolitu 5-6 hodin.

Při dávce 500 mg 2x denně bylo dosaženo hodnoty Cmax v ustáleném stavu (maximální plasmatická
koncentrace) klarithromycinu a jeho hydroxylového metabolitu po páté dávce. Po páté dávce
klarithromycinu byla průměrná hodnota Cmax v ustáleném stavu 2,7 μg/ml a po sedmé dávce
2,9 μg/ml; pro hydroxylovaný metabolit klarithromycinu byla průměrná hodnota Cmax 0,88 μg/ml po
páté dávce a 0,83 μg/ml po sedmé dávce. Poločas mateřské látky při dávce 500 mg byl 4,5-4,8 hodin,
poločas 14-OH-klarithromycinu byl 6,9-8,7 hodin. V závislosti na dávce klarithromycinu v ustáleném
stavu se hladiny 14-OH-metabolitu klarithromycinu proporcionálně nezvyšovaly a při vyšších dávkách
vykazoval poločas zřejmou tendenci prodlužovat se jak u klarithromycinu, tak i u jeho
hydroxylovaného metabolitu. Tato nelineární farmakokinetika klarithromycinu, spolu s celkovým
snížením tvorby produktů 14-hydroxylace a N-demetylace při vyšších dávkách ukazuje, že nelineární
metabolismus klarithromycinu je zřetelnější při vysokých dávkách.

U dospělých osob, které dostaly perorální jednotlivou dávku 250 mg nebo 1 200 mg klarithromycinu,
dosahovalo vylučování látky močí 37,9 % při nižší dávce a 46,0 % při vyšší dávce, a vylučování
stolicí 40,2 % při nižší dávce a 29,1 % při vyšší dávce (z toho v jediném případě byla zjištěna hodnota


14,1 %).

Pacienti: Klarithromycin a jeho metabolit 14-OH se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin.
Omezené množství dat získaných od malého počtu pacientů naznačuje, že klarithromycin nedosahuje
významných hladin v mozkomíšním moku po perorálních dávkách (tzn. 1-2 % sérových hladin
v mozkomíšní tekutině u pacientů s normální hematoencefalickou bariérou). Koncentrace v tkáních
jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací. Příklady tkáňových a sérových koncentrací
jsou uvedeny v následující tabulce:

Koncentrace (při podávání dávky 250 mg/12 hodin)
tkáň (μg/g) sérum (μg/ml)
Tonzily 1,6 0,Plíce 8,8 1,
Pacienti s poruchou funkce jater
Ve studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl
podáván klarithromycin v dávce 250 mg 2x denně po dobu 2 dnů a 250 mg 1x denně třetí den, nebyly
pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami v ustáleném stavu a systémovým
vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu koncentrace 14-OH metabolitu v ustáleném
stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou jaterní funkce. Snížené vylučování
klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně vynahrazeno zvýšením renální clearance
mateřské látky; výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské látky v ustáleném stavu osob s poruchou
funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že u osob se středně těžkou i těžkou poruchou
funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není třeba provádět žádné úpravy dávek.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Byla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální
aplikace dávky 500 mg klarithromycinu u osob s normální a sníženou funkcí ledvin. Plazmatické
hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu byly vyšší
u osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí bylo nižší. Rozsah rozdílů v těchto
parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce; čím těžší byla porucha, tím významnější byl
rozdíl (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Farmakokinetický profil opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu byl studován u zdravých
starších mužů a žen a srovnán se skupinou zdravých mladých dospělých mužů. Ve skupině starších
osob byly plazmatické hladiny klarithromycinu i 14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo pomalejší
než ve skupině mladých mužů. Při srovnání clearance kreatininu však nebyl mezi oběma skupinami
zjištěn žádný rozdíl. Na základě těchto výsledků lze uzavřít, že metabolismus klarithromycinu závisí
na renální funkci, a ne na věku.

Pacienti s infekcemi vyvolanými bakteriemi Mycobacterium avium
Plazmatické koncentrace klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu v ustáleném stavu, zjišťované po
podávání dávky 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin dospělým pacientům s infekcí HIV, byly
podobné hodnotám pozorovaným u zdravých osob. Při vyšších dávkách, které si může vyžádat léčba
Mycobacterium avium, však byly hodnoty klarithromycinu mnohem vyšší než koncentrace pozorované
při obvyklém dávkování. U dospělých osob s infekcí HIV, které dostávaly 1 000 mg a 2 000 mg/den
ve dvou dílčích dávkách, se hodnoty Cmax klarithromycinu v ustáleném stavu pohybovaly v rozmezí
2-4 μg/ml a 5-10 μg/ml (v tomto pořadí podle dávky). Při těchto vysokých dávkách se poločasy
vylučování, ve srovnání s poločasy vylučování u zdravých osob s normálními dávkami, zdály
být prodloužené. Vyšší plazmatické koncentrace a delší poločasy vylučování zjišťované při těchto
dávkách jsou ve shodě se známou nelineární farmakokinetikou klarithromycinu.

Klaritromycin podávaný souběžně s omeprazolem
Byla provedena farmakokinetická studie s klarithromycinem v dávce 500 mg 3x denně a omeprazolem
v dávce 40 mg 1x denně. Při podávání samotného klarithromycinu v dávce 500 mg každých 8 hodin


byla průměrná maximální koncentrace (Cmax) v ustáleném stavu přibližně 3,8 μg/ml a průměrná
minimální koncentrace (Cmin) přibližně 1,8 μg/ml. Průměrná plocha pod křivkou (AUC0-8) pro
klarithromycin dosahovala hodnoty 22,9 μg/hod/ml. Při dávce klarithromycinu 500 mg 3x denně byla
hodnota Tmax 2,1 hod. a poločas dosahoval hodnoty 5,3 hod.

V téže studii bylo při souběžné aplikaci klarithromycinu v dávce 500 mg 3x denně a omeprazolu
v dávce 40 mg lx denně pozorováno prodloužení poločasu a zvýšení hodnoty AUC0-24 omeprazolu. Při
kombinaci hodnot všech studovaných osob byla průměrná hodnota AUC0-24 o 89 % vyšší a statistický
průměrný poločas omeprazolu byl při souběžné aplikaci klarithromycinu a omeprazolu o 34 % vyšší
než při podání samotného omeprazolu. V případech, kdy byl klarithromycin podán spolu
s omeprazolem, se hodnoty Cmax, Cmin a AUC0-8 klarithromycinu v ustáleném stavu zvýšily o 10 %,
27 % a 15 % (v tomto pořadí) ve srovnání s hodnotami naměřenými při aplikaci klarithromycinu spolu
s placebem.

Za 6 hodin po podání dávky byly koncentrace klarithromycinu v žaludeční sliznici v ustáleném stavu
přibližně 25krát vyšší ve skupině s podáním klarithromycinu/omeprazolu ve srovnání se skupinou,
která dostala samotný klarithromycin. Za 6 hodin po podání dávky byly průměrné koncentrace
klarithromycinu v žaludeční tkáni osob, jimž byl podán klarithromycin spolu s omeprazolem, přibližně
dvojnásobné ve srovnání s osobami, které dostaly klarithromycin v kombinaci s placebem.