Fredalix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a
uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interleukinu-beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na
různé stimuly.
Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií
(PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.



Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto
studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii
PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně
72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané
usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n =
174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem také významně zmenšila pokles procentuální
předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p <
0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících pirfenidon pozorován pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality
u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 174)

placebo
(n = 174)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
35 (20 %) 60 (34 %)
Pokles menší než 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %)

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon v
porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 %
pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů
užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba pirfenidonem však významně
zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p = 0,014),
36. týdnu (p < 0,001) a 48. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 %
u 23 % pacientů užívajících pirfenidon a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).

Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 171)

placebo
(n = 173)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace
plic
39 (23 %) 46 (27 %)
Pokles menší než 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě
toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené
vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek
pirfenidon v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny
užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).



Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2403 mg/den oproti
placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla
změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a
%DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech
předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty
pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon (n = 278) v porovnání s pacienty na
placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem pirfenidon rovněž
signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC
v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů
léčených pirfenidonem v porovnání s 32 % pacientů na placebu (tabulka 4).

Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty
od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 278)

placebo
(n = 277)
Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí 46 (17 %) 88 (32 %)
Pokles o méně než 10 % 169 (61 %) 162 (58 %)
Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů na pirfenidonu v porovnání s pacienty na placebu ve studii
PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících pirfenidon vykázalo pokles
≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2403 mg/den
(3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95%
CI, 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).

Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den
(srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na
hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila
střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem (-
0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pirfenidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2).