Firdapse Bezpečnost (v těhotenství)

amifampridin-fosfátu u pacientů s LEMS byla provedena u dospělých pacientů ve věku 18 let nebo
starších po dobu alespoň 7 dní před randomizací. V této čtyřdenní studii byli pacienti v den 0 randomizováni
placebem. Výchozí posouzení bylo stanoveno v den 0. Primárním cílovým parametrem byla změna od
výchozí hodnoty Global Impression, SGIQMGve dni 4, které bylo určeno ošetřujícím lékařem. Pacientům bylo dovoleno užívat stabilní dávky
periferně účinkujících inhibitorů cholinesterázy nebo kortikosteroidy. Pacienti současně užívající
imunomodulační léčiva podávaný imunoglobulin G a pacienti podstupující plazmaferézu byli ze studie vyloučeni. Medián
věku pacientů byl 55,5 let
Po 4denním dvojitě zaslepeném období s přerušením si pacienti léčení amifampridin-fosfátem udrželi
svalovou sílu oproti pacientům léčeným placebem, u kterých se projevilo zhoršení svalové síly.
Pozorovaný průměrný rozdíl v celkovém skóre QMG a změna SGI oproti výchozímu skóre mezi
jednotlivými léčbami byla -6,54 p=0,0003prokázalo CGI-I skóre v den 4 určené lékařem významné zlepšení u pacientů užívajících
amifampridin-fosfát ve srovnání s placebem
Souhrn změn primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti oproti výchozímu stavu

Hodnocení Amifampridin QMG skórea
LS průměrd 0,00 6,Odchylka LS průměru p-hodnotad 0,SGI skóreb
LS průměrd -0,64 -3,Odchylka LS průměru p-hodnotad 0,CGI-I skórec
Průměr p-hodnotae 0,a Celkový rozsah QMG skóre 0–39, 13 položek, 0–3 body v každém testu. Více bodů = horší
příznaky.
b SGI je 7bodová stupnice, která hodnotí celkový dojem účinků hodnocené léčby až 7=nadšenc CGI-I je 7bodová stupnice na základě změn příznaků, chování a funkčních schopností zlepšení až 7=velké zhoršeníd CFB pro celkové skóre QMG byla modelována jako odpověď s pevnými podmínkami účinků
pro léčbu a skóre QMG ve výchozím stavu.
e p-hodnota pro rozdíly v léčbě na základě Wilcoxon rank sum testu.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností”. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a
tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podaný amifampridin se u člověka rychle absorbuje a vrcholu plazmatické koncentrace je
dosaženo do 0,6 až 1,3 hodiny
U člověka jsou rychlost a rozsah absorpce amifampridinu ovlivněny potravou podání amifampridin-fosfátu s jídlem bylo zaznamenáno snížení Cmax a AUC a zvýšení doby do
dosažení maximálních koncentrací v plazmě. Dvojnásobné zvýšení doby k dosažení Cmax pozorováno za přítomnosti jídla. Podobně Cmax a AUC0-∞ byly větší při podání nalačno než při podání
s jídlem. Celkově jídlo zpomalovalo a snižovalo absorpci amifampridinu při snížení expozice u Cmax
v průměru o ~44 % a snížilo expozici u AUC o ~20 % na základě poměrů geometrických průměrů jídla do lačnění
Ve studii zkoumající vliv potravy byly mezi subjekty zaznamenány 3-4násobné rozdíly ve zdánlivém
terminálním poločase eliminace v plazmě. Na základě vylučování nemetabolizovaného amifampridinu
a hlavního 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridinu v moči je biologická dostupnost
přibližně 93-100%.

Tabulka 2: Farmakokinetické parametry amifampridinu u subjektů po jídle a nalačno po
podání jednorázové perorální dávky amifampridin-fosfátu

Amifamprid
in
20 mg
Cmax
průměr rozmezí
AUC0-∞
průměr rozmezí
Tmax
průměr rozmezí
tprůměr rozmezí
Nalačno
59,1 0,637 40,6 1,31
U zdravých dobrovolníků ve studii byla systémová expozice amifampridinu významně ovlivněna
celkovou metabolickou aktivitou vysoce polymorfní, což má za následek fenotypy s různou rychlostí acetylace, od pomalé k rychlé. Ve
studii se zdravými dobrovolníky byli účastníci rozděleni na skupinu s rychlou metabolit >0,3amifampridinu významně vyšší než při rychlé acetylací. Mezi oběma skupinami byly zjištěny
statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech amifampridinu zdánlivá clearancenežádoucích účinků než při rychlé acetylaci. Bezpečnostní profil v této studii je konzistentní
s nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů užívajících amifampridin.

Tabulka 3: Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu u zdravých osob
po jednorázové perorální dávce
Dávka
amifampridinu
10 20 Účastníci acetylace
Rychle Pomalu Rychle Pomalu Rychle Pomalu Rychle Pomalu
Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu
AUC0-t
2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 AUC0-∞
3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 Cmax činil 0,408 Distribuce

Distribuce amifampridinu byla zkoumána u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného
[14C] amifampridinu je radioaktivní materiál rychle absorbován z gastrointestinálního traktu a široce
distribuován po celém těle. Koncentrace v tkáních jsou většinou podobné jako koncentrace v plazmě
nebo vyšší; nejvyšší koncentrace se nacházejí ve vylučovacích orgánech gastrointestinálním traktuhypofýze a štítné žláze
Biotransformace

In vitro a in vivo studie u člověka naznačují, že amifampridin je metabolizován na jediný
hlavní 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu.

Eliminace

U člověka je 93,2 % až 100 % amifampridinu vyloučeno do moči do 24 hodin po podání dávky ve
formě amifampridinu až 81,7 %pro 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu.

Celková clearance amifampridinu je převážně způsobena metabolismem N-acetylací a fenotyp
acetylátoru má větší účinek na metabolismus jednotlivce a eliminaci amifampridinu, než má eliminace
prostřednictvím funkce ledvin
Porucha funkce ledvin

Expozice amifampridinu byla obecně vyšší u subjektů s poruchou funkce ledvin než u subjektů
s normání funkcí ledvin, nicméně fenotyp NAT2 měl větší účinek na expozici jednotlivců
amifampridinu než stav funkce ledvin max byla marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace.

Naproti tomu hladiny expozice 3-N-acetyl metabolitu byly postiženy ve větší míře poruchou funkce
ledvin, než tomu bylo u amifampridinu. Expozice 3-N-acetyl metabolitu prostřednictvím AUC0–∞ byla
až 6,8krát vyšší u pomalých acetylátorů a až 4krát vyšší u rychlých acetylátorů s těžkou poruchou
funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Expozice prostřednictvím Cmax byla
jen marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace. Přestože je metabolit
inaktivní v draslíkových kanálech, potenciální účinky mimo cíl jsou díky akumulaci neznámé.

Tabulka 4: Průměrné FK parametry amifampridinu u subjektů s normální funkcí ledvin a
subjektů s poruchou funkce ledvin po jednorázovém podání perorální dávky

Stav
funkce
ledvin
Normální Lehká porucha Středně těžká
porucha
Těžká porucha
Subjekty
4 4 4 4 4 4 Fenotyp
NAT2
Rychlý Pomalý Rychlý Pomalý Rychlý Pomalý Rychlý Pomalý
Průměrné FK parametry amifampridinu
AUC 0-∞

10,7

59,
16,1

81,
14,3

126

32,8

119

Cmax

7,65

38,6

11,1

33,5

8,33

52,5

9,48

44,1

Tmax
0,44

0,43

0,88

0,88

0,51

0,55

0,56

0,63

Stav
funkce
ledvin
Normální Lehká porucha Středně těžká
porucha
Těžká porucha
t1/2 Průměrné FK parametry 3-N-acetyl amifampridinu
AUC 0 -∞









Cmax









Tmax 2,
t 1/2 15,
Porucha funkce jater

Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pacientů s poruchou funkce jater

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pediatrických pacientů bod 4.2
Vliv věku na farmakokinetiku amifampridinu nebyl zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V bezpečnostních farmakologických studiích u potkanů nebyly u dávek až do 10 mg/kg pozorovány
žádné účinky na respirační systém nebo na centrální nervový systém u dávek až do 40 mg/kg.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byly pozorovány účinky na centrální a
autonomní nervový systém, zvýšení hmotnosti jater a ledvin a účinky na srdce druhého stupněbezpečnostní hranice pro expozici lidí.

Ve 2leté studii dietarání kancerogenity u potkanů amifampridin způsoboval malá, ale statisticky
významaná zvýšení incidence schwannomů u obou pohlaví související s dávkou a endometriální
karcinomy u samic. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Amifampridin nebyl ve standardní sérii testů in vitro a in vivo genotoxický.
Byly provedeny studie na zvířatech hodnotící reprodukční a vývojovou toxicitu amifampridinu
v dávkách do 75 mg/kg/den u potkanů a králíků. U potkanů neměl amifampridin podávaný v dávkách
do 75 mg/kg/den žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců a samic a nebyl pozorován žádný vliv na
postnatální vývoj fertility u potomků léčených zvířat. V perinatální/postnatální reprodukční studii bylo
u potkanů, jimž byl podáván amifampridin, pozorováno na dávce závislé procentuální zvýšení počtu
matek s předčasně narozenými potomky králících však nebyl pozorován žádný vliv na životaschopnost plodů a embryí při hodnocení těsně
před porodem a dávkách do 57 mg/kg/den.