Fingolimod stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů po
transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.
Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce
Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní perorální
biologická dostupnost je 93 % (95% interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav krevních
koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v rovnovážném
stavu jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně
snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být fingolimod užíván bez ohledu na jídlo (viz
bod 4.2).

Distribuce
Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-
fosfát má menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry
vázány na bílkoviny (>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200±260 litrů.
Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku
radioaktivně značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve
studii s 13 pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali fingolimod v dávce
0,5 mg/den, bylo průměrné množství fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu
přibližně 10 000krát nižší než po podání dávky per os (0,5 mg).

Biotransformace
Fingolimod je transformován u lidí reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky aktivní
(S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací
katalyzovanou především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně
degradací podobnou degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována
tvorba farmakologicky neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym
účastnící se metabolizmu fingolimodu je částečně identifikován a je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednorázovém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou v krvi přítomny následující
hlavní složky související s fingolimodem až 34 dnů po podání dávky, hodnoceno dle jejich příspěvku
k celkové AUC radioaktivně značených složek: samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %)
a inaktivní metabolity (M3 metabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %]
a M30 ceramidový metabolit [7 %]).

Eliminace
Krevní clearance fingolimodu je 6,3±2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 - 9 dní.
Hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu v krvi klesají v terminální fázi paralelně, což vede
k podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou
stolice, každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 %
podané dávky

Linearita
Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo
1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Pohlaví, etnicita a porucha funkce ledvin
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého
etnického původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C)
nebyla pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %,
44 % a 103 %, podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída
C) byla snížena Cmax fingolimod-fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika
fingolimod-fosfátu nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.
Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater,
ale je prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz
bod 4.2).

Starší osoby
Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Fingolimod
má být u pacientů ve věku 65 let a více používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (10 let věku a starších) rostly koncentrace fingolimod-fosfátu v rozmezí
dávek 0,25 mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
fingolimodu pediatrickým pacientům (10 let věku a starších) přibližně o 25 % nižší v porovnání
s koncentrací u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou denně.
Údaje o pediatrických pacientech do 10 let věku nejsou k dispozici.